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Aktuelle Förderungen

Mit dem Beschluss der Kuratoriumssitzungen des Fonds zur Förderung der wissenschaftlichen Forschung (FWF) vom Juni 2024 werden an der Medizinischen Universität Innsbruck folgende weitere Forschungsprojekte unterstützt:

Einzelprojekte

HAIRSPIKE – pH-abhängige Kontrolle der Haarzellentwicklung
Christian Vogl
Institut für Physiologie

Akustische Signale werden im Säuger-Innenohr durch Neurotransmitterfreisetzung von cochleären Haarsinneszellen in elektrische Nervenimpulse umgewandelt, die mit exquisiter Geschwindigkeit und zeitlicher Präzision über den angeschlossenen Hörnerv an das ZNS übertragen werden. Um die Transmitterfreisetzung während der entwicklungsbedingten Reifung der Hörbahn zu optimieren, spielt intrinsische prä-sensorische Spontanaktivität in der auditorischen Peripherie eine essentielle Rolle. Derzeit sind jedoch die zellulären Regulations-Mechanismen der spontan auftretenden Aktivitätsmuster noch weitgehend unbekannt. Da Neurotransmitterfreisetzung mit Protonen-Sekretion einhergeht und pH-Veränderungen die Funktionsweise von diversen Ionenkanälen beeinflussen können, zielt das internationale Kollaborations-Projekt „HAIRSPIKE“ – zwischen dem Institut für Physiologie der Medizinischen Universität Innsbruck und dem Institut für Neurowissenschaften der Universität von Montpellier in Frankreich – nun darauf ab, die modulatorische Funktion von lokalen pH-Schwankungen auf die Haarzell-Erregbarkeit zu erforschen. Hierzu kommt eine Kombination aus Molekularbiologie, hochauflösender Licht-Mikroskopie, elektrophysiologischer Messungen und mathematischem Modelling zum Einsatz. Die erhobenen Daten sollen zu einem erweiterten Verständnis der Haarzellentwicklung und der funktionellen Maturierung der aufsteigenden Hörbahn beitragen.

Geschlechtsunterschiede kardiovaskulärer Medikamente
Lena Tschiderer
Institut für Klinische Epidemiologie, Public Health, Gesundheitsökonomie, Medizinische Statistik und Informatik

Herz-Kreislauf-Erkrankungen sind weltweit die häufigste Todesursache bei Frauen und Männern. Eine zentrale Maßnahme zur Prävention ist die Einnahme von Medikamenten, welche das Risiko zukünftiger Herz-Kreislauf-Erkrankungen senken soll. Allerdings sind Frauen in klinischen Interventionsstudien für Herz-Kreislauf-Medikamente nach wie vor unterrepräsentiert. Daher ist unklar, ob diese Medikamente bei Frauen und Männern dieselbe Wirksamkeit haben. Es ist jedoch unwahrscheinlich, dass neue Interventionsstudien zur Bewertung geschlechtsspezifischer Wirkungen von bereits zugelassenen Medikamenten durchgeführt werden, da solche Studien sehr kostspielig sind und deren wiederholte Durchführung ethisch oft nicht vertretbar ist. Im Rahmen des geplanten Projektes werden geschlechtsspezifische Effekte von Herz-Kreislauf-Medikamenten mithilfe innovativer statistischer Methoden untersucht werden. Außerdem wird analysiert werden, ob potenzielle Geschlechtsunterschiede durch biologische Merkmale oder Mechanismen erklärt werden können. Die Ergebnisse dieses Projektes sind von großer Bedeutung für die öffentliche Gesundheit, da sie die Gleichberechtigung in der Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen bei Frauen und Männern fördern können.

Funktion von A2aR als möglicher Auslöser der zerebralen Malaria
Principal Investigator (PI): Prof. Gottfried Baier
Institut für Zellgenetik
Co-Principal Investigator (Co-PI): em. Prof. Erich Schmutzhard
Univ.-Klinik für Neurologie
Co-Principal Investigator (Co-PI): Ass.-Prof. Nikolaus Thuille
Institut für Zellgenetik
Koautorin: PD Karin Albrecht-Schgoer, ehemalige wissenschaftliche Mitarbeiterin am Institut für Zellgenetik

Die zerebrale Malaria (CM) ist die schwerste Komplikation der Malaria. Derzeit gibt es keine adjuvante Behandlungsmöglichkeit für CM. In einem Mausmodell der experimentellen zerebralen Malaria (ECM) beobachtete das Team erstmals, dass der Adenosin-2a-Rezeptor (A2aR) eine entscheidende Rolle in der Pathogenese der zerebralen Malaria spielt. Tatsächlich sind Mäuse vor Malaria-induzierten Hirnschäden geschützt, wenn entweder das A2aR-Gen in der Keimbahn ausgeschaltet oder ein systemischer A2aR-Rezeptor-Antagonist verabreicht wird. Auf mechanistischer Ebene konnte A2aR als Immun-Checkpoint identifiziert werden. A2aR kontrolliert die Effektorfunktion von CD8+ T-Zellen bei der ECM-Erkrankung. Daher kann der immunvermittelten Entzündung und Gewebeschädigung bei ECM durch Inaktivierung von A2aR entgegengewirkt werden. Die vom FWF bewilligten Forschungsarbeiten zielen daher darauf ab, die Hypothese präklinisch weiter zu validieren. Gleichzeitig sollen die molekularen und zellulären Mechanismen im Detail identifiziert werden. Da die Rolle des A2aR-Signalweges in der ECM-Pathogenese von Karin Albrecht-Schgoer im Labor entdeckt wurde (siehe: Artikel in der Tageszeitung Der Standard über den TAI 2020 Erfolg; ), ist zu erwarten, dass diese weiterführende Forschung zu einem wesentlich besseren Verständnis der adaptiven Immunantwort bei Malaria im Allgemeinen und der ECM-Pathogenese im Besonderen führen wird. Diese Forschung könnte damit die Grundlage für die Entwicklung neuer therapeutischer Optionen für CM beim Menschen durch den Einsatz von A2aR-Antagonisten liefern, die bereits für andere Indikationen klinisch zugelassen sind.

NCT zur Therapie und Prophylaxe respiratorischer Mykosen
Principal Investigator (PI): Markus Nagl
Co-Principal Investigator (Co-PI): Cornelia Speth
Co-Principal Investigator (Co-PI): Günter Rambach
Institut für Hygiene und Medizinische Mikrobiologie

Pilzinfektionen der Lunge stellen ein bedeutendes Problem bei PatientInnen mit erworbenen oder angeborenen Defekten des Immunsystems dar. Die Behandlung der pulmonalen Pilzinfektionen mit etablierten Pilzmitteln ist schwierig und oft nicht ausreichend, sodass die Sterblichkeit bei RisikopatientInnen nach wie vor hoch ist. Daher werden bessere Therapien dringend benötigt. N-Chlortaurin (NCT), ursprünglich eine körpereigene Substanz, deren Synthese und Entwicklung als Mittel gegen Infektionen am Institut für Hygiene und Medizinische Mikrobiologie der Medizinischen Universität Innsbruck weit vorangetrieben wurde, ist ein vielversprechender Kandidat für eine verbesserte neue Therapie. NCT besitzt ein breites Spektrum an anti-infektiver und antiseptischer Wirkung ohne Resistenzentwicklung, und es wird bei lokaler Anwendung in verschiedenen empfindlichen Körpergegenden sehr gut vertragen. Sogar die Inhalation von NCT ist bei Mensch und Tier ohne nennenswerte unerwünschte Wirkungen möglich.

In diesem Sinne ist es das Ziel dieses Projekts, die Aktivität und die Wirkmechanismen von NCT in den unteren Atemwegen zu untersuchen. Im Speziellen wird der Einfluss von NCT auf Funktionen des menschlichen Abwehrsystems geprüft. Weiters werden die Kompatibilität und die Interaktion von NCT mit bereits verwendeten Pilzmitteln untersucht. Die Empfindlichkeit wichtiger Pilzarten wird gegen reines NCT, seine Kombination mit Pilzmitteln und seine Kombination mit Bestandteilen des menschlichen Abwehrsystems geprüft. Kürzlich konnte das Team um Markus Nagl die Wirksamkeit von inhaliertem NCT bei Pilzpneumonie am lebenden Organismus in einem entsprechenden Modell beweisen. Im gegenwärtigen Projekt geht des darum, im in-vivo Modell herauszufinden, ob NCT als Einzeltherapie oder in Kombination mit gängigen Pilzmitteln besser abschneidet, eine wichtige Frage für zukünftige Therapien. Der Einfluss von NCT wird nicht nur auf die Entfernung der Pilze, sondern auch auf das körpereigene Abwehrsystem und viele andere Krankheitsparameter erforscht.

Die Therapie der Pilzinfektionen der Lunge mit inhaliertem NCT als körpereigenem Antiseptikum ist ein innovativer und vielversprechender Ansatz angesichts der guten Verträglichkeit und Wirksamkeit, was durch bisherige klinische Studien und Fallanwendungen gestützt wird. Die Experimente dieses Projekts bilden die Basis für einen Durchbruch zur Reduktion der Schwere der Erkrankung und der Sterblichkeit.

Internationale Projekte

OBELIX-NEPHROSE: B Zell Depletion in therapie-naiver MCD
Andreas Kronbichler
Univ.-Klinik für Innere Medizin IV

Therapieoptionen für Betroffene von autoimmunen Nierenerkrankungen werden zunehmend besser. Manche, wie die Minimal Change Disease (MCD), sind keine attraktiven Erkrankungen für die pharmazeutische Industrie. Ein Therapieansprechen auf Steroide ist ein wesentlicher Charakter der MCD, wobei wiederholte Therapien aufgrund der Rezidivneigung bei vielen Betroffenen notwendig sind. Diesbezüglich sind Betroffene oftmals einer hohen kumulativen Dosis von Glukokortikoiden ausgesetzt. Diese internationale, multizentrische Studie untersucht die Effektivität von Obinutuzumab, einem neueren B-Zell depletierenden Antikörper, gegenüber Glukokortikoide zur initialen Therapie der MCD. Insgesamt werden 44 Betroffene rekrutiert, wobei auch eine Sammlung von Blutproben erfolgen wird, welche für die Untersuchung von möglichen Prädiktoren für Therapieansprechen und vor allem Rezidive Verwendung finden; unter anderem die Bestimmung von krankheitsverursachenden Antikörpern in Kollaboration mit der Universitätsklinik Hamburg-Eppendorf. Diese Studie hat zum Ziel einen Paradigmenwechsel im Management der MCD einzuläuten und nach erfolgreicher Durchführung dieser Phase 2a Studie ist das Design einer Phase 3 Studie zielführend.

STAC-Störung: Gentherapie und maligne Hyperthermie
Marta Campiglio
Institut für Physiologie

Die STAC3-Störung ist eine seltene, rezessiv vererbte angeborene Myopathie, für die es keine Heilung oder Behandlung gibt. Die STAC3-Störung ist durch schwere Muskelschwäche und Anfälligkeit für maligne Hyperthermie (MHS) gekennzeichnet. MH ist eine Erkrankung, die durch eine hypermetabolische Reaktion nach Verabreichung flüchtiger Anästhetika gekennzeichnet ist und unbehandelt tödlich sein kann. Das vom FWF geförderte Projekt „STAC3-Störung: Gentherapie und maligne Hyperthermie“ ist eine Zusammenarbeit zwischen dem IGBMC in Straßburg (Frankreich) und der Medizinischen Universität Innsbruck, deren Ziel es ist, eine Gentherapie bei Mäusen zu etablieren, um die Symptome der angeborenen Myopathie zu lindern und die molekularen Mechanismen zu entschlüsseln, die zu MHS bei der STAC3-Störung führen. Die Ergebnisse werden nicht nur die Grundlage für die Etablierung einer Gentherapie beim Menschen bilden, sondern auch unser Verständnis nicht nur der Pathophysiologie von MHS, sondern auch der normalen STAC3-Funktion verbessern.

1000 Ideen

Umkehrung der altersbedingten Immunoseneszenz
Principal Investigator (PI): Prof. Gottfried Baier
Institut für Zellgenetik
Co-Principal Investigator (Co-PI): Prof. Dominik Wolf
Univ.-Klinik für Innere Medizin V
Co-Principal Investigator (Co-PI): Ass.-Prof. Nikolaus Thuille
Insittut für Zellgenetik

Durch Blockade des Adenosin-2a-Rezeptors (A2aR) kann die altersbedingte Immunoseneszenz bei Mäusen deutlich gesenkt werden. Damit eröffnet sich erstmals die Möglichkeit, eine der Hauptursachen für Impfversagen bei gesunden älteren Menschen auszuschalten und Impfversagen bei besonders gefährdeten Senioren über 70 Jahren zu verhindern. Ziel ist es daher, den A2aR-Signalweg sowohl hinsichtlich seiner möglichen Rolle bei der Umkehrung der Immunoseneszenz im Alter zu validieren als auch seinen Nutzen für die Entwicklung eines altersspezifischen pharmakologischen Impfstoffadjuvans zu ermitteln. Besonders bemerkenswert ist, dass im Erfolgsfall bereits klinisch zugelassene humane A2aR-Antagonisten zusammen mit einem Impfstoff für kurze Zeit eingesetzt werden könnten, um einen umfassenderen Impfschutz für die besonders gefährdete ältere Bevölkerung zu erreichen. Das Besondere an diesem TAI-Projekt ist somit die Wiederverwendung der pharmakologischen A2aR-Blockade als geeignete Adjuvansstrategie zur Induktion robuster Immunantworten auf bereits gut etablierte Impfstoffe und damit die Schaffung einer Grundlage für den Immunschutz älterer Menschen gegen infektiöse Atemwegserkrankungen wie saisonale Grippe und COVID-19.

Mit dem Beschluss der Kuratoriumssitzungen des Fonds zur Förderung der wissenschaftlichen Forschung (FWF) vom April 2024 werden an der Medizinischen Universität Innsbruck folgende weitere Forschungsprojekte unterstützt:

Einzelprojekt

Haplotypenanalyse im LPA KIV-2 CNV und Imputation
Stefan Coassin
Institut für Genetische Epidemiologie

Die Lipoprotein(a) [Lp(a)] Plasmaspiegel sind der wichtigste genetische Risikofaktor für kardiovaskuläre Erkrankungen in der allgemeinen Bevölkerung. Sie werden vor allem durch genetische Variabilität im LPA Gen bestimmt, die genauen Mechanismen sind aber noch weitgehend unverstanden. Trotz der strikten genetischen Regulation variieren die medianen Lp(a) Spiegel zwischen Ethnizitäten um einen Faktor 10 und die individuellen Lp(a) Spiegel zwischen Individuen sogar um einen Faktor 1000. Genetische Studien werden dadurch erschwert, dass bis zu 70 Prozent der Proteinsequenz in einer großen (>200 kb) repetitiven Sequenz kodiert sind, die mit herkömmlichen genetischen Verfahren nur begrenzt untersucht werden kann.

Im Rahmen dieses FWF-geförderten Projektes soll die genetische Variabilität in dieser komplexen Region in einer diversen Population aus ca. 1900 Individuen aus allen Kontinenten mittels hochpräzisem Nanopore-Sequencing mit UMI (unique molecular identifier)-basierter Fehlerkorrektur untersucht werden, sowie Ansätze zur einfachen, PCR-basierten Rekonstruktion dieser komplexen Repeatstruktur gefunden werden. Dies verspricht neue Einblicke in die genetische Regulation von Lp(a) und derer enormer Variabilität zwischen Bevölkerungsgruppen, sowie neue Methoden zur Untersuchung von komplexen Genomregionen im Allgemeinen.

Mit dem Beschluss der Kuratoriumssitzungen des Fonds zur Förderung der wissenschaftlichen Forschung (FWF) vom März 2024 werden an der Medizinischen Universität Innsbruck folgende weitere Forschungsprojekte unterstützt:

Emerging Fields Projekt

Devising Advanced TCR-T cells to eradicate OsteoSarcoma (Partner)
Dietmar Rieder
Institut für Bioinformatik

Zum NEWS-Bericht

Einzelprojekte

Plasticity and Energy Adaptations in Cancer Cell Migration
Francesco Baschieri
Institut für Pathophysiologie

Metastasierende Krebszellen müssen während ihrer Wanderung Verbindungen zur Umgebung aufrechterhalten, um zu überleben. Die Adhäsion an die extrazelluläre Matrix ist jedoch ein energieaufwändiger Prozess. Wir glauben, dass Krebszellen auf alternative Haftstrukturen ausweichen können, um den Energiebedarf zu senken. Diese alternativen Adhäsionen sind von entscheidender Bedeutung, insbesondere für die Bewegung von Zellen entlang von Kollagenfasern. Wenn alternative Adhäsionen blockiert sind, können die Zellen den Kollagenfasern nicht effektiv folgen. Vor allem das Vorhandensein von ausgerichteten Kollagenfasern in der Nähe eines Tumors fördert die Ausbreitung von Krebszellen, was die Bedeutung der sogenannten „contact guidance“ bei der Ausbreitung von Metastasen unterstreicht. Das Team um Francesco Baschieri erforscht mit Hypothesen-Ansätzen, -omics-Ansätzen und Ex-vivo-Modellen diese Fähigkeit zur Anpassung der Adhäsionsarten erforschen, um neue Ansatzpunkte für Anti-Metastasen-Therapien zu finden.

Mechanisms of enhancing skeletal muscle EC coupling by ERC1
Marta Campiglio
Institut für Physiologie

Die elektromechanische Kopplung (EC-Kopplung) ist ein fundamentaler Prozess der Muskelphysiologie. Hierbei wird ein elektrisches Signal, das Aktionspotential eines Motoneurons, in eine mechanische Antwort, die Kontraktion eines Muskels, umgewandelt. An diesem Mechanismus sind spannungsabhängige Kalziumkanäle wesentlich beteiligt. Dabei handelt es sich um Proteinkomplexe, die sich aus einer porenbildenden Untereinheit (Ca_V1.1) und weiteren akzessorischen Untereinheiten zusammensetzen. Diese Kalziumkanäle werden durch die Änderung des Membranpotentials aktiviert, woraufhin sie zur Öffnung der mechanisch gekoppelten kalziumfreisetzenden Kanäle (Ryanodinrezeptoren; RyR1) des endoplasmatischen Retikulums führen. Das dadurch resultierende zytoplasmatische Kalziumsignal reguliert die Muskelkontraktion. Im Rahmen des vom FWF geförderten Projekts soll die modulierende Rolle des Scaffoldproteins ERC1 auf Ca_V1.1 und die Aktivierung der Calciumfreisetzung im Detail untersucht werden. Ziel ist es, die Mechanismen zu untersuchen, durch die ERC1 die EC-Kopplung erhöht, und die für diese Verstärkung verantwortliche Domäne zu identifizieren, was zur Entwicklung künftiger Therapeutika für angeborene Myopathien führen könnte.

Role of the Nemo-like kinase in antitumor immunity
Thomas Gruber
Institut für Zellgenetik

T-Zellen sind ein wichtiger Zweig des adaptiven Immunsystems, die Krankheitserreger bekämpfen, aber auch Tumorzellen angreifen können. Diese Fähigkeit hat zur Entwicklung von T-Zell-basierten Immuntherapien gegen Krebs geführt. Ein Hindernis für den breiten Erfolg solcher Therapien ist ein Phänomen, das als T-Zell-Erschöpfung ("Exhaustion") bezeichnet wird. In diesem Zustand verfügen die T-Zellen über verminderte Effektorfunktionen, wodurch ihre Fähigkeit eingeschränkt wird, Tumorzellen effizient anzugreifen. Daher ist es von hoher klinischer Relevanz, Einblick in das "T-Zell-Erschöpfungsprogramm" auf molekularer Ebene zu gewinnen. Die zentrale Frage lautet: Wie kann die Erschöpfung der T-Zellen während der Antitumorimmunität verhindert werden? In diesem Zusammenhang haben wir experimentelle Hinweise , dass die Nemo-like kinase (NLK) eine wichtige Rolle in der Vermeidung der "T-cell-Exhaustion" spielt. Auf der Grundlage dieser Ergebnisse wird das Hauptforschungsthema des FWF-Projekts die NLK-vermittelte Signalübertragung in T-Zellen sein, mit besonderem Schwerpunkt auf dem Verlust der T-Zell-Funktionen während der Antitumorimmunität.

Entwicklungsbedingte Reifung cochleärer Bändersynapsen
Christian Vogl
Institut für Physiologie

Im Säuger-Innenohr werden akustische Informationen in neuralen Code übertragen. Diese Transformation eines physikalischen in ein chemisches Signal geschieht durch die streng regulierte Freisetzung des Botenstoffs Glutamat an hochspezialisierten Bändersynapsen der cochleären inneren Haarzellen. Bändersynapsen unterscheiden sich strukturell und molekular von konventionellen neuronalen Synapsen, um die ultraschnelle, unermüdliche und zeitlich exakte Transmitterfreisetzung sicherzustellen und somit u.a. präzise Schalllokalisation zu gewährleisten. Während unser Verständnis der Funktionsweise der auditorischen Bändersynapsen stetig wächst, sind die zellbiologischen Prozesse der Bildung und anschließenden Reifung dieser hochspezialisierten Synapsen weitgehend unbekannt. Ziel dieses Projektes ist es daher ein besseres Verständnis der postnatalen Entwicklung dieser hochspezialisierten Synapsen zu erreichen. Hierfür verwendet das Projektteam unter der Leitung von Christian Vogl eine Kombination aus chemischen und genetischen „Tagging“ diverser synaptischer Zielstrukturen und deren Visualisierung im lebenden bzw. fixierten Innenohrgewebe mittels hochauflösender Fluoreszenzmikroskopie-Techniken. Somit sollen die entwicklungsbedingten Prozesse der Synapsenreifung im Detail charakterisiert und involvierte Signalwege identifiziert werden.

Mit dem Beschluss der Kuratoriumssitzungen des Fonds zur Förderung der wissenschaftlichen Forschung (FWF) vom November 2023 werden an der Medizinischen Universität Innsbruck folgende weitere Forschungsprojekte unterstützt:

ESPRIT-Programm

Targeting the early secretory pathway of multiple myeloma
Utku Horzum
Institut für Pathophysiologie

Das multiple Myelom ist die zweithäufigste hämatologische Krebsform. Myelomzellen haben wahrscheinlich die stärkste sekretorische Aktivität aller Zellen im Körper, d.h. dass sie eine große Fähigkeit haben Proteine auszuschütten. Die Hauptproteine in Myelomzellen sind Immunglobuline. Um mit dieser Belastung zu leben, haben Myelomzellen ihr Netzwerk der Proteinhomöostase adaptiert und man bezeichnet sie daher als “süchtig” nach Sekretion. Die Arbeitshypothese des Projektes postuliert, dass man durch Hemmung der Sekretion Myelomzellen töten kann. Zunächst soll charakterisiert werden, welche Faktoren Immunglobuline sezernieren und In der Anschließenden Untersuchung wird geschaut, ob die Depletion dieser Faktoren Myelomzellen hemmen kann. Alle Versuche werden mit immortalisierten Kulturzellen in Experimenten mit PatientInnenzellen bestätigt. Ziel des Projekts ist, eine neue therapeutische Angriffsstruktur für die Therapie des multiplen Myeloms zu identifizieren.

Einzelprojekt

GCR8’s N-terminus in guiding microRNA biogenesis
Sebastian Herzog
Institut für Entwicklungsimmunologie

MicroRNAs (miRNAs) sind kleine, nicht-kodierende RNAs, die sequenzspezifisch an 60 Prozent aller Boten-RNAs binden und deren Funktion hemmen können. Infolgedessen sind miRNAs an der Regulation beinahe aller biologischen Prozesse beteiligt. Um biologisch aktiv sein zu können, werden reife miRNAs in einem mehrstufigen Prozess aus langen primären RNAs herausgeschnitten. Der erste Schritt dieser Prozessierung wird dabei von einem Enzymkomplex namens Microprozessor katalysiert, bestehend aus der RNase DROSHA und dem RNA-bindenden Protein DGCR8. Speziell letzteres ist zwar schon lange als essentielle Komponente des Komplexes beschrieben, allerdings ist noch immer nicht klar, wie genau DGCR8 auf molekularer Ebene zur Erkennung und zum Schneiden der Vorläufer-RNAs beiträgt. Im Rahmen des vom FWF geförderten Projekts soll daher ein funktionell noch nicht charakterisierter Teil dieses Proteins, der normalerweise keine definierte Struktur besitzt, im Detail untersucht werden. Ziel dabei ist, zu verstehen, wie es DGCR8 dem Microprozessor ermöglicht, „echte“ miRNA-Vorläufer von miRNA-ähnlichen Strukturen zu unterscheiden.

Einzelprojekt (Herzfelder Stiftung)

Ferroptosis als Barriere gegen Blutkrebs
Andreas Villunger
Institut für Entwicklungsimmunologie

Im von der Herzfelder-Stiftung bewilligten Projekt geht es darum, das Tumor-unterdrückende Potential einer alternativen Zelltodform, Ferroptose genannt, zu durchleuchten. Tumorzellen finden häufig Wege apoptotischem Zelltod zu entgehen, gleichzeitig entwickeln sie aber eine erhöhte Sensitivität gegenüber anderen Zelltodformen, wie eben Ferroptose. Ferroptose wird durch reaktive Sauerstoffverbindungen ausgelöst, die die Zellmembran zerstören. Obwohl dies therapeutisch ausgenutzt werden könnte um Tumore zu bekämpfen, ist unklar, ob Ferroptose die Entstehung von Tumoren unterdrückt. Dies soll hier in einem gut etablierten präklinischen Lymphom-Modell getestet werden.

Einzelprojekt (Gottfried und Vera Stiftung)

Crystallization of Local Anesthetic and Adjuvant Mixtures
Ottokar Stundner
Universitätsklinik für Anästhesie und Intensivmedizin

Für örtliche und regionale Betäubungsverfahren (Lokal-/Regionalanästhesie) stehen eine ganze Reihe von Lokalanästhetika zur Verfügung, die sich in ihrer Wirkdauer und der Geschwindigkeit des Wirkungseintritts erheblich voneinander unterscheiden. Es ist gängige Praxis in der Lokal- und Regionalanästhesie, für diese Verfahren verschiedene Lokalanästhetika miteinander zu vermischen, um schnellen Wirkeintritt und lange Wirkdauer zu kombinieren. Zudem werden oft auch noch andere Wirkstoffe (z.B. Opioide, Steroide, Bicarbonat) hinzugemischt – sogenannte Adjuvantien -, um Wirkeintritt und -dauer noch weiter zu verbessern. Es handelt sich dabei stets um „off-label“-Anwendungen, da keines der Präparate offiziell zur Vermischung zugelassen ist. In einer Reihe von Laboruntersuchungen konnten wir in unserer Forschungsgruppe feststellen, dass in einigen der Mischungen Kristalle mit Durchmessern von 100 Mikrometern und mehr entstehen. Eine Injektion von Kristallen könnte zu Verletzung oder Verlegung von vaskulären Strukturen und zu Nervenschädigung führen. Das Ziel unserer Studie ist eine genauere Klassifizierung der Kristallbildung von verschiedenen klinisch gängigen Mischungen, die Untersuchung der Kristalle mit spezieller Mikroskopie- und
Analysetechnik, die Beobachtung über einen längeren Zeitraum, und die Vorbereitung eines invivo-Modells zur genaueren Einordnung der klinischen Relevanz dieser Ergebnisse.

Mit dem Beschluss der Kuratoriumssitzungen des Fonds zur Förderung der wissenschaftlichen Forschung (FWF) vom Juni 2023 werden an der Medizinischen Universität Innsbruck folgende weitere Forschungsprojekte unterstützt:

Internationale Projekte

Artifizielle Siderophore für die molekulare Bildgebung
Clemens Decristoforo
Universitätsklinik für Nuklearmedizin

In dem Projekt “SideroArt” werden neuartige, synthetisch hergestellte, sogenannte Siderophore in Hinblick auf ihre Anwendung zur Molekularen Bildgebung - im Speziellen mittels der Positronen-Emissions- Tomographie (PET) - entwickelt. Natürliche Siderophore werden von Mikroorganismen zur Eisenversorgung erzeugt und aufgenommen. Sie binden Eisen, das durch Radionuklide für PET ersetzt werden kann. Der synthetische Zugang ermöglicht dabei neuartige Anwendungsmöglichkeiten und eine erleichterte Umsetzung in die Klinik. Das FWF geförderte Projekt im sogenannten „Weave“ Programm ist eine Zusammenarbeit der Universität Wrozlaw in Polen, der Palacky Universität Olomouc in Tschechien und der Medizinischen Universität Innsbruck, wobei hier Clemens Decristoforo von der Univ.Klinik für Nuklearmedizin und Hubertus Haas in bereits eingespielter Weise eng zusammenarbeiten werden.

Entscheidungen über Leben und Tod
Andreas Villunger
Institut für Entwicklungsimmunologie

Das Projekt ist Teil eines Sonderforschungsbereichs in Deutschland zum Thema „Regulation of Cell Death Decisions“ (TRR 353). Die Innsbrucker WissenschafterInnen bearbeiten den Bereich zum Thema „Entscheidungen über Leben oder Tod nach Fehlern bei der Zellteilung“. Dafür untersuchen sie Prozesse, die darüber bestimmen, ob Tumorzellen, die - bspw. während der Krebstherapie - Fehler in der Zellteilung erfahren, Zelltodprogramme oder Überlebensprogramme aktivieren, und welche Faktoren hier Entscheidungsträger sind. Dabei soll besonders die Rolle von p53, der BCL2 Familie und des PIDDosoms mittels breiter Transkriptom- und Proteomanalysen betrachtet werden. Die ForscherInnen erhoffen sich dadurch ein besseres Verständnis für die Wirkweise von Therapeutika, die mit dem Zellzyklus interferieren, und für Nebeneffekte, die erwartet werden können.

Programm Klinische Forschung

Präzisionsmedizin bei Typ II Diabetikerinnen mit chronischer Nierenerkrankung (CKD)I
Markus Pirklbauer
Univ.-Klinik für Innere Medizin IV

Im Rahmen der Innsbruck Diabetic Kidney Disease Cohort (IDKDC) Studie werden Typ II DiabetikerInnen mit frühen Stadien der chronischen Niereninsuffizienz und typischem klinischen Verlauf einer – bislang nicht routinemäßig durchgeführten - diagnostischen Nierenbiopsie zugeführt und über mehrere Jahre klinisch nachverfolgt. Ziel ist es die Prävalenz und den klinischen Verlauf unterschiedlicher renaler Pathologien (typisch diabetisch vs. atypisch/gemischt vs. nicht-diabetisch) erstmals in diesem Kollektiv zu erheben. Wurden bislang ausschließlich klinische Parameter zur populationsbasierten Risikoeinschätzung herangezogen, soll die vorliegende Studie nun den Stellenwert einer bioptischen Diagnose in Hinblick auf die individuelle renale bzw. kardiovaskuläre Prognose klären. Die Etablierung einer Biobank bestehend aus Gewebe-, Blut- sowie Harnproben soll die Identifikation prognostisch bzw. therapeutisch relevanter Biomarker ermöglichen. Diese FWF geförderte klinische Studie hat das Potential den bisherigen diagnostischen Standard bei Typ II DiabetikerInnen mit chronischer Nierenerkrankung zu modifizieren und dem Prinzip der „Präzisionsmedizin“ in dieser Population zum Durchbruch zu verhelfen.

Einzelprojekt

Molekulare Architektur nativer LAMTOR und BORC Komplexe
Taras Stasyk
Institut für Zellbiologie

Lysosomen sind intrazelluläre Signalplattformen, die das Zellwachstum, die Zellteilung und die Zelldifferenzierung steuern. Die Existenz verschiedener LAMTOR-Komplexe auf Lysosomen wirft grundlegende Fragen darüber auf, wie anabole und katabole Signalgebung, lysosomale Biogenese und Positionierung auf mechanistischer Ebene koordiniert werden, um zelluläre Homöostase zu gewährleisten. Unser Ziel ist es, alle mit LAMTOR und BORC assoziierten Proteinassoziationen auf intakten Lysosomen unter verschiedenen Wachstumsfaktoren und Ernährungsbedingungen zu identifizieren und Nachweise für direkte und endogene Protein-Protein-Interaktionen zu erhalten. Wir werden die Massenspektrometrie mit chemischer Quervernetzung von bestimmten Aminosäuren in Kombination mit anspruchsvoller subzellulärer Fraktionierung einsetzen, um die molekularen Architekturen der verschiedenen LAMTOR- und BORC-Assoziationen zu verstehen.

Mit dem Beschluss der Kuratoriumssitzungen des Fonds zur Förderung der wissenschaftlichen Forschung (FWF) vom Mai 2023 werden an der Medizinischen Universität Innsbruck folgende weitere Forschungsprojekte unterstützt:

Internationales Projekt

FWF-DFG: Feinstruktur basierte Modelle zur Hörimplantat-Verbesserung
Rudolf Glückert
Univ.-Klinik für Hals-, Nasen- und Ohrenheilkunde

Cochlea Implantate (CIs) stellen durch elektrische Anregung des Hörnervs das Sprachverständnis auch dann wieder her, wenn andere Hörhilfen versagen. Diese bionischen Implantate zeigen trotz ihres Erfolges noch sehr viel Variabilität in der Leistungsfähigkeit, neues Hörvermögen zu schaffen. Die Defizite besser zu verstehen und somit noch individualisierter Elektrostimulationsstrategien zu entwickeln, sind die Herausforderungen dieses Projektes. Zusammen mit der Technischen Universität München sollen die morphologischen und molekularen Veränderungen verschiedener Formen des Hörverlustes beim Menschen quantifiziert und damit Computermodelle entwickelt werden, die neuronale Stimulationsmuster vorhersagen können. Da die direkte Signalableitung beim Menschen leider nicht möglich ist, sollen die neuen Feinstruktur Modelle dazu dienen, der CI Technologie einen Entwicklungsschub zu geben.

ESPRIT-Programm

Strukturelle Grundlage der CaV3.3 Kalziumkanal Aktivierung
Yousra El Ghaleb
Institut für Physiologie

Yousra El Ghaleb ist es kürzlich gelungen, das CACNA1I Gen für den spannungsabhängigen T-Typ Kalziumkanal CaV3.3 als Krankheitsgen für Epilepsie und neurologische Entwicklungsstörungen zu identifizieren. Das ESPRIT Projekt schließt an diese Erkenntnis an. Ziel ist es, mithilfe technischer Innovationen die T-Typ Kanalfunktion besser zu verstehen, insbesondere die Mechanismen hinter isoform-spezifischen Kanaleigenschaften von CaV3.3 und deren Abweichungen bei neurologischen Erkrankungen.

Programm Klinische Forschung

ROMA:Frauen
Elfriede Ruttmann-Ulmer
Universitätsklinik für Herzchirurgie

ROMA:Women ist eine Nachfolgestudie von ROMA, der derzeit weltgrößten Koronarstudie zum Thema Koronare Bypassoperation, welche die Verwendung von multiplen Arterien im Vergleich zur Single-Arterienverwendung bei Koronarbypassoperationen untersucht. Insgesamt 4.300 PatientInnen wurden bislang eingeschlossen. Davon ist Innsbruck eines der größeren Zentren, die eingeschlossen haben. Jedoch sind in der Koronarchirurgie lediglich 15 Prozent weiblichen Geschlechts, sodass größere Koronarstudien bei Frauen fehlen. ROMA:Women ist daher eine Erweiterung von ROMA. Die Studie wird nun weitergeführt bis insgesamt 2.000 PatientInnen eingeschlossen sind, damit schlüssige Aussagen zum weiblichen Geschlecht über die multiple Verwendung von Arterienbypässen getroffen werden können. Die Studiendauer des Projektes beläuft sich auf zwölf Jahre Nachbeobachtungszeitraum.

Mit dem Beschluss der Kuratoriumssitzungen des Fonds zur Förderung der wissenschaftlichen Forschung (FWF) vom April 2023 werden an der Medizinischen Universität Innsbruck folgende weitere Forschungsprojekte unterstützt:

Einzelprojekt

Tiefe 3-photon Mikroskopie mit Weitfeld-Streukompensation
Alexander Jesacher
Institut für Biomedizinische Physik

Das Projekt zielt darauf ab, Methoden zur Kompensation von Streulicht zu entwickeln. Diese Technologie der "adaptive Optik" soll mit moderner 3-Photon Fluoreszenzmikroskopie kombiniert werden, um hochauflösende Bildgebung in tiefen Gewebeschichten zu ermöglichen (> 1 mm im Mausgehirn). In Zusammenarbeit mit dem Department für Physiologie (Michaela Kress, Kai Kummer) sollen die entwickelten Methoden in der Durchführung präklinischer Studien über die Entstehung von Schmerzen im Gehirn Anwendung finden.

Aus technologischer Perspektive werden in dem Vorhaben zwei Hauptziele verfolgt: Erstens geht es darum, die die Verfahren zur Streulicht-Kompensation deutlich zu beschleunigen, um der natürlichen Dekorrelation lebenden Gewebes (d.h. dessen interne Mikro-Bewegungen) entgegenzuwirken. Zweitens werden die korrigierten Bildbereiche signifikant erweitert und die Abbildungstiefe deutlich vergrößert.

Mit dem Beschluss der Kuratoriumssitzungen des Fonds zur Förderung der wissenschaftlichen Forschung (FWF) vom März 2023 werden an der Medizinischen Universität Innsbruck folgende weitere Forschungsprojekte unterstützt:

Einzelprojekte

Beteiligung von Malassezia am Duktalen Pankreaskarzinom (PDAC)
Cornelia Speth
Institut für Hygiene und Medizinische Mikrobiologie

Das duktale Pankreaskarzinom weist trotz Therapiefortschritte weiterhin eine mediane Überlebensrate von lediglich sechs bis 20 Prozent auf. Angesichts der Notwendigkeit neuer Therapieansätze wird in diesem FWF-Projekt untersucht, wie sich der in Pankreaskarzinomen nachgewiesene Hefepilz Malassezia auf die Progression des Karzinoms auswirkt. In Zusammenarbeit mit Manuel Maglione von der Univ.-Klinik für Visceral-, Transplantations- und Thoraxchirurgie wird geklärt, wie Malassezia die Tumorzellen selbst aber auch das Tumormilieu beeinflusst, um aus den gewonnenen Erkenntnissen eine frühere Tumordiagnose, neue – auf den Pilz gezielte - therapeutische Ansätze und schließlich eine bessere Prognose erzielen zu können.

Pseudophosphatase STYX diversifiziert F-Box Proteine
Veronika Reiterer Farhan
Institut für Pathophysiologie

Im Laufe der Evolution haben manche Enzyme ihre katalytische Aktivität verloren und werden daher als Pseudoenzyme bezeichnet. Da ihnen die katalytische Aktivität fehlt, haben Pseudoenzyme Funktionen entwickelt die von denen ihrer katalytisch aktiven Pendants abweichen. In dem geplanten Projekt geht es um das Pseudoenzym STYX, welches eine katalytisch inaktive Pseudophosphatase ist. STYX hat die Fähigkeit erworben, so genannte F-Box Proteine, wie etwa FBXO31, zu regulieren. F-Box Proteine spielen eine wesentliche Rolle in der Proteinhomöostase und regulieren somit Prozesse wie Proliferation und Zelltod. In dem Projekt wird der Hypothese nachgegangen, dass STYX die Funktion von FBXO31 in der Proteinhomöostase stört, aber ihm gleichzeitig eine Funktion in der Regulation der Mitose verschafft. Damit wäre es das erste Beispiel, dass ein Pseudoenzym zur Diversifizierung der Funktion von Proteinen beiträgt. Es gibt über 60 verschiedene F-Box Proteine, die für die Homöostase von einem Fünftel aller Zellproteine verantwortlich sind. Die Studien haben damit weitreichende biologische Konsequenzen.

TIS7 und SKMc15 in Fettmetabolismus und der Adipogenese
Ilja Vietor
Institut für Zellbiologie

In diesem Forschungsprojekt wird versucht, die Frage zu beantworten, wie TPA Induced Sequence 7 (TIS7) und sein Ortholog SKMc15 die Regulation der Adipozyten-Differenzierung beeinflussen. TIS7 reguliert die Expression von Genen, die für die Zelldifferenzierung wichtig sind, und SKMc15 hemmt die Proteinsynthese. Beides zusammen ist für die Regulierung der Adipozytendifferenzierung entscheidend.

Studien an Knockout-Mäusen haben gezeigt, dass das Fehlen von TIS7 und SKMc15 zu einer deutlichen Reduktion der Fettdepots und einer Resistenz gegen Diät-induzierte Fettleibigkeit führt. Das Projekt zielt darauf ab, den molekularen Mechanismus zu identifizieren, der für den schlanken Phänotyp von TIS7- und SKMc15-Knockout-Mäusen verantwortlich ist. Hierfür werden gewebespezifische Knockout-Maus-Modelle genutzt, um die spezifische Rolle von TIS7 und SKMc15 bei der Fettaufnahme und der Regulierung der Adipogenese zu untersuchen.

Die Ergebnisse dieser Studie werden für ForscherInnen und ÄrztInnen von Interesse sein, die sich mit der molekularen Kontrolle der Lipidaufnahme und Adipogenese beschäftigen. Darüber hinaus könnten TIS7 und SKMc15, die beim Menschen als IFRD1 und IRFD2 bekannt sind, aufgrund ihrer Rolle bei menschlichen Krankheiten wie Fettleibigkeit und Diabetes zu interessanten Targets für die Entwicklung neuer Therapien werden.