Endbericht, FWF Project P16188, Immunosuppressive action of 4-amino tetrahydrobiopterin,
Ernst R. Werner, Division of Biological Chemistry, Biocenter,Medical University of Innsbruck
Unsere Forschung konzentriert sich auf die Bedeutung der Pteridine, einer Stoffklasse, der die Vitamine Riboflavin und Folsäure angehören, welche von Bakterien und Pflanzen gebildet werden. Säugetiere besitzen die Fähigkeit, ein weiteres Pteridin, das Tetrahydrobiopterin, herzustellen. Diese Verbindung wird im Körper zur Biosynthese von Botenstoffen für die Nervenreizleitung, zum Abbau von essentiellen Aminosäuren und Ether-Lipiden, und zur Herstellung von Stickstoffmonoxid benötigt. Stickstoffmonoxid ist ein giftiges Gas, das im Körper die Nervenreizleitung, den Blutdruck und die Abwehr von Krankheitserregern und Tumoren steuert.
Ziel des Projektes 16188 war es, den Mechanismus der Unterdrückung der Immunantwort durch 4-Amino Tetrahydrobiopterin aufzuklären. Diese Verbindung war neben anderen Tetrahydrobiopterin Analoga von uns entworfen worden, um die Biochemie der Stimulation der Stickstoffmonoxid Synthase durch Tetrahydrobiopterin zu studieren. Sie ist ein Hemmer von Stickstoffmonoxid Synthasen, und zeigt eine die Immunantwort unterdrückende Wirkung in Tiermodellen des Septischen Schocks und der Transplantatabstoßung.
Als experimentellen Ansatz wählten wir die Untersuchung von kultivierten Zellen des Immunsystems. In einer Makrophagen Zelllinie der Maus fanden wir, dass Tetrahydropteridine die Genexpression abschalten und in den Zellen einen programmierten Zelltod auslösen. Wir konnten die Kette von biochemischen Ereignissen, die diesen Effekt vermitteln, aufklären: Tetrahydropteridine erzeugen aus der Reaktion mit dem Luftsauerstoff Wasserstoffperoxid, das wiederum in den Zellen Caspase 3 anschaltet, und damit den programmierten Zelltod und die Abschaltung von Genen auslöst.
Als nächstes untersuchten wir Wirkungen auf zwei andere Zellen des Immunsystems, nämlich T-Zellen und dendritische Zellen. Diese beiden Zelltypen steuern in enger Wechselwirkung miteinander wichtige Schritte der Immunantwort. Wir gewannen diese Zellen aus Mäusen, die ein intaktes oder ein inaktiviertes Gen der induzierbaren Stickstoffmonoxidsynthase besitzen. Wir fanden, dass 4-Amino Tetrahydrobiopterin ein bestimmtes Protein an der Oberfläche von dendritischen Zellen schwächt, das für die Wechselwirkung mit den T-Zellen verantwortlich ist. Dadruch wird die Reaktion dieser beiden Zelltypen auf eine als fremd erkannte Struktur geschwächt. Dieser Effekt ist unabhängig vom Vorhandensein eines intakten Genes für die induzierbare Stickstoffmonoxidsynthase.
Dieser neuartige, im Projekt 16188 entdeckte Mechanismus, könnte die in Tieren beobachtete, dämpfende Wirkung auf das Immunsystems erklären. Diese Erkenntnisse können zur Entwicklung einer neuartigen Klasse von Wirkstoffen zur Abschwächung der Immunreaktion beitragen.
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