PGerman Abstract FWF Project P22289, Tetrahydrobiopterin and Ischemia-Reperfusion Injury,
Ernst R. Werner, Division of Biological Chemistry, Biocenter,Medical University of Innsbruck
Trotz der Fortschritte in der Organkonservierung, in den chirurgischen Techniken und in den Immuno-suppressiven Behandlungsansätzen ist die Verminderung des Ischämie Reperfusionsschadens in der Transplantationsmedizin ein wesentliches Ziel der Forschung. Für Pankreastransplantationen schätzt man, dass der Ischämie Reperfusionsschaden und die daraus folgende Pankreatitis für bis zu 10 % der Organverluste nach Pankreas Transplantationen verantwortlich ist.
In vorangegangenen Arbeiten in einem neuartigen Pankreas Transplantationsmodell der Maus konnten wir zeigen, dass eine Behandlung mit Tetrahydrobiopterin den Ischämie Reperfusionsschaden deutlich mindern kann. Tetrahydrobiopterin ist eine Verbindung, die mit den Vitaminen Folsäure und Riboflavin chemisch verwandt ist, aber vom Menschen und anderen Säugetieren selbst gebildet werden kann. Tetrahydrobiopterin ist ein Cofaktor von Hydroxylasen aromatischer Aminosäuren, von Stickstoffmonoxid Synthasen und von der Glyceryl Ether Monooxygenase. Wenn Tetrahydrobiopterin im Körper durch oxidativen Stress, wie er zum Beispiel bei der Reperfusion eine Organs auftritt, teilweise zu Dihydrobiopterin oxidiert wird, so führt dies zum sogenannten Entkoppeln der Stickstoffmonoxid Synthase, welche dann statt dem nützlichen Stickstoffmonoxid das schädliche Superoxid erzeugt. Man nimmt an, dass dieser Mechanismus nicht nur zum Ischämie Reperfusionsschaden beiträgt, sondern auch zu Störung der Gefäßfunktion in einer Reihe von Krankheiten wie z.B. Diabetes führt.
In dem vorliegenden Projekt wollen wir die Vorgänge erforschen, die zur Minderung des Ischämie Reperfusionsschadens durch die Behandlung mit Tetrahydrobiopterin führen. In einem ersten Ansatz planen wir, die Wirkung von Tetrahydrobiopterin mit anderen, von der chemischen Struktur her ähnlichen Verbindungen zu vergleichen, um festzustellen, welche Strukturelemente des Tetrahydrobiopterin Moleküls für die Abschwächung des Ischämie Reperfusionsschadens notwendig sind. In einem zweiten Ansatz wollen wir untersuchen, welche Isoform der Stickstoffmonoxid Synthase für den beobachteten Effekt wichtig ist. Dazu wollen wir die Abschwächung des Ischämie-Reperfusionsschadens in Mausstämmen studieren, in denen jeweils eine Isoform der Stickstoffmonoxidsynthase inaktiviert worden ist. Zusätzlich zu den gängigen klinischen und biochemischen Untersuchungen wollen wir mit Fluoreszenzmikroskopie die Mikrozirkulation im transplantierten Organ beobachten und die Veränderungen in der Gesamtheit der Protein- und Gen-expression im Organ studieren, um ein möglichst vollständiges Bild der Veränderungen zu erhalten, die durch die Behandlung mit Tetrahydrobiopterin im Zusammenspiel mit der Funktion der Stickstoffmonoxid Synthase Isoformen ausgelöst werden.
Wir hoffen, dass die Ergebnisse des geplanten Projektes unser Verständnis für die Vorgänge, die zum Ischämie Reperfusionsschaden führen, vertiefen können und wir damit den Grundstein für die Entwicklung von Wirkstoffen schaffen, die diesen Schaden vermindern helfen und damit zur Verbesserung des Transplantatüberlebens beitragen können.
>> fwf projects Ernst R. Werner
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