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• Antiepileptika

Editorial: Am Ende des ersten Jahres Pharmainformation ist ein Rückblick und eine Analyse gerechtfertigt. Bei meinen Fortbildungsvorträgen in drei Tiroler Bezirken bat ich die Kollegen(innen) um die Beantwortung einer kleinen Umfrage. Die Ergebnisse (n=45) sind in der folgenden Tabelle angeführt. Die Zahl der Befragten ist klein und sicherlich auch nicht ganz repräsentativ, die Resultate bestätigen aber, daß die Arbeit für die Pharmainformation nicht umsonst war.
Bei der Diskussion ergaben sich als klare Wünsche, nicht nur Medikamente mit Wirkungen und Nebenwirkungen zu beschreiben (dafür ist auch der Austria-Codex eine sehr nützliche Unterlage, die jeder Arzt haben sollte), sondern daß eine vergleichende und kritische Information über die einzelnen Arzneimittel für den Praktiker wichtig ist. Dieser 'feed back' ist ein klarer Auftrag für die zukünftige Weiterarbeit, die ich für die Tiroler Ärzteschaft gerne auf mich nehme (nebenbei festgestellt: ohne Honorar).
Als zukünftig gewünschte Themen ergaben sich aus der Diskussion: Analgetica und Antirheumatica (was sind die Mittel der Wahl?), Digitalisglycoside (wann zu verschreiben?), Antibiotikaauswahl für die Praxis, Wirksamkeit gefäßerweiternder Substanzen, Bewertung von Geriatrika. Keine leichten Themen, wir werden demnächst versuchen, sie unter anderem zu behandeln. 
Abgesehen von einer unnotwendigen polemischen Glosse in der Pharmig-Info entwickelt sich die Zusammenarbeit mit der Pharmaindustrie positiv. Firmen, wie z.B. die Fa. Hoechst, ICI, Ciba-Geigy, Pfizer und Sandoz haben Unterlagen zur Verfügung gestellt oder Informationsmaterial angeboten. Dies ist für eine breite Informationsbasis wichtig. Die Pharmainformation ist ja nicht für oder gegen die Pharmaindustrie, sondern gegen das zu risikoreiche und/oder unwirksame Medikament und für das gute Medikament. Für die Entwicklung und Herstellung guter Medikamente brauchen wir die Pharmaindustrie. 
Thematisch haben wir dieses Mal einen neurologischen Schwerpunkt gesetzt. Der Experte für Antiepilepetika in Innsbruck, Prof.G. Bauer (Neurol. Klinik), hat die kritische Analyse über Antiepileptika verfaßt.
Am Ende dieses ersten Jahres sollten wir der Tiroler Ärztekammer, insbesondere ihrem Vorstand und dem Präsidenten, OMR Dr.J.M. Kapferer, danken, daß sie die Initiative für die Pharmainformation ergriffen haben. Damit hat Tirol einen für Österreich neuen Impuls gesetzt, der internationale Entwicklungen (wie Drug & Therapeutic Bulletin in England, Arzneimittelbrief und Arzneimitteltelegramm und die Arzneiverordnung der Deutschen Ärztekammer in der BRD, Pharmakritik in der Schweiz) nachvollzieht.
H. Winkler

Umfrage zur Pharmainformation

Antiepileptica (Prof. Dr. G. Bauer)

Beginn der Therapie

Der Beginn einer antiepileptischen Dauertherapie ist eine Entscheidung darüber, ob ein Patient für mindestens drei bis fünf Jahre kontinuierlich Medikamente mit zum Teil beträchtlichen Nebenwirkungen einnehmen muß. Daher muß die Indikation mit großer Sorgfalt erstellt werden, ein vorschneller Beginn ohne gesicherte Diagnose oder eine sogenannte probatorische Therapie sind abzulehnen.
Vor Beginn einer antiepileptischen Dauertherapie sollten nicht-epileptische Anfälle ausgeschlossen sein (z.B. hysterische, synkopale, kardio-vaskuläre, tetanische etc.). Eine Dauertherapie ist auch bei eindeutig epileptischen Anfällen, die nur im Zusammenhang mit einer identifizierbaren Ursache (z.B. Schlafmangel, Alkoholentzug etc.) auftreten, nicht indiziert. Eine prophylaktische Therapie bei Patienten ohne Anfälle, z.B. nach Hirnverletzungen (Diskussion z.B. in 1) ist nicht zu befürworten. Einen Sonderfall dieser sogenannten Gelegenheitsanfälle bilden die Fieberkrämpfe der Kinder. Sie sollten unbedingt neurologisch abgeklärt werden. Die Behandlung durch Phenobarbital-Dauertherapie oder Diazepam-Rektiolen und Antipyretika bei Auftreten von Fieber sollte durch den Spezialisten entschieden werden.

Monotherapie versus Polytherapie

Ist die Diagnose einer Epilepsie aufgrund, ohne erkennbaren Anlaß rezidivierender, epileptischer Anfälle gesichert, muß der Patient auf eine antiepileptische Dauertherapie eingestellt werden. Die Medikamente gegen epileptische Anfälle heilen nicht die Erkrankung selbst, sondern unterdrücken die Anfälle. Dazu müssen sie kontinuierlich in einer gewissen Dosis am Wirkort vorhanden sein. Hat sich eine Dosierung als effektiv erwiesen, so muß sie ohne Änderung beibehalten werden. Modifikationen in der Zeit (z.B. während der Menses, während vom Patienten als gefährlich angesehener Abschnitte etc.) sind rational nicht begründet. Früher glaubte man die Nebenwirkungen minimieren zu können, indem man die verschiedenen, zur Verfügung stehenden Substanzen miteinander kombinierte. Die Philosophie dahinter war, daß sich die antiepileptischen Eigenschaften synergetisch verstärken, die Nebenwirkungen aber vermieden werden können. Dies trifft nicht zu. Das Prinzip der Monotherapie bei Epilepsien hat sich in den letzten Jahren weltweit durchgesetzt (2). Erweist sich ein Präparat als unwirksam, sollten andere in Monotherapie versucht werden (3). Nur selten profitieren Patienten von einer Kombinationstherapie.

Bedeutung des Drug Monitoring

Die Bestimmung der Konzentration der antiepileptisch wirksamen Medikamente im Blut eines Epilepsiekranken ist eine Methode, die die Handhabung der Medikamente wesentlich verbessert hat. Zur sinnvollen Verordnung muß der zuweisende Arzt wissen, daß Aussagen über Serumkonzentrationen nur im Stadium der Equilibrierung (sogenanntes Plateauniveau: für jedes Präparat unterschiedlich, siehe unten zitierte Leitfäden) sinnvoll sind, und daß die sogenannten therapeutischen und toxischen Grenzen ausschließlich statistische Angaben sind. Handliche Leitfäden zur Therapieüberwachung (4.5) sind durchaus in der Lage, brauchbare Informationen zu geben. Die Therapie kann mit Blutspiegelbestimmungen exakter gesteuert werden, Interaktionen mit anderen Substanzen (6) können überprüft werden, Veränderungen der Serumkonzentrationen durch interkurrente Erkrankungen und Schwangerschaft können erfaßt und akute sowie chronische Nebenwirkungen der Medikamente können besser zugeordnet werden. Besonders zur Überprüfung und Verbesserung der Compliance (tatsächliche Einnahme des Mittels durch den Patienten) haben sich laufende Kontrollen als geeignet erwiesen. Die regelmäßige Einnahme ist bei Antiepileptika besonders wichtig, da ein Absinken des Serumspiegels zu Anfallshäufungen bis zum Status Epilepticus führen kann. Die Compliance hängt sehr wesentlich von einer engagierten Betreuung durch den Arzt ab.

Die Wahl des Medikamentes

Die Wahl des entsprechenden Medikamentes richtet sich nach der Art der beobachteten Anfälle und nach der Art und der Schwere der zu erwartenden Nebenwirkungen.
Im folgenden ist eine kurze Charakteristik der Standardantiepileptika mit ihren wichtigsten Nebenwirkungen gegeben. Die angeführten Substanzen können zur Therapie der Epilepsien empfohlen werden. Ihre antiepileptische Wirksamkeit ist in placebokontrollierten Doppelblindstudien erwiesen. Mit den zu nennenden Medikamenten wird man in 70 bis 80% der neu zur Behandlung einer Epilepsie zugewiesenen Patienten Anfallsfreiheit erzielen (7). Ist innerhalb von ein bis zwei Jahren keine Anfallsfreiheit zu erzielen, haben weitere therapeutische Maßnahmen nur in ca. 50% Aussicht auf Erfolg (7,8).
Die Vorteile der Monotherapie gegenüber einer Polytherapie bringen es mit sich, daß Kombinationspräparate abzulehnen sind. Die pharmazeutische Industrie hat dem weitgehend Rechnung getragen; in Österreich ist nur mehr ein einziges Kombinationspräparat im Handel (Epilunal).
Die Reihenfolge der angeführten Substanzen entspricht nicht einer Wertung, sondern ist rein zufällig.

Carbamazepin (Tegretol, Neurotop)

Carbamazepin ist ein Antiepileptikum, das gegen fokal-einfache, fokal-komplexe und Grand-mal-Anfälle wirksam ist (9). Die antiepileptische Wirkung gegenüber den genannten Anfallsarten ist derjenigen von Phenytoin, Primidon und Phenobarbital vergleichbar (10). Unerwünschte Nebenwirkungen betreffen Funktionsstörungen des ZNS und des Kleinhirns. Selten treten aplastische Anämien (1:50.000 (11)), Angranulozytosen, Leokopenien und Thrombocytopenien auf (12). Da die Halbwertszeit mit Dauer der Gabe absinkt, muß das Medikament mehrfach am Tag gegeben werden. Trotzdem sind die Schwankungen der Serumkonzentrationen häufig groß, so daß intermittierend Konzentrationen erreicht werden, die zu beeinträchtigenden Nebenwirkungen führen können (13). Durch Retardpräparationen, die in Österreich in Registrierung sind (bereits registriert: Neurotop retard), versucht man diesen Nachteil auszugleichen (14). 
Carbamazepin kann zur Behandlung der o.a. Anfälle empfohlen werden. Im Vergleich mit den Antiepileptika ähnlicher Wirksamkeit ist Carbamazepin vergleichsweise arm an unerwünschten Wirkungen.

Primidon (Cyral, Mysoline)

Primidon wird im Organismus zu Phenyläthylmalonamid, Phenobarbital und Dehydroxyphenobarbital metabolisiert. Bei Anwendung des Medikamentes müssen sowohl die Muttersubstanz als auch Phenobarbital im Serum bestimmt werden. Das Verhältnis der beiden Substanzen unterliegt großen inter- und intraindividuellen Schwankungen, was die Handhabung dieser Medikamente erschwert. Primidon wirkt gegen fokal-einfache, fokal-komplexe und Grand-mal-Anfälle. Die Nebenwirkungen betreffend vor allem die höheren corticalen Funktionen. Beim Erwachsenen ist eine Sedierung im Vordergrund, bei Kindern eine Reduktion der Lernfähigkeit sowie gelegentlich Verhaltensstörungen mit erhöhter Reizbarkeit (15). Außerdem kann Primidon zu einer störenden Akne führen. Primidon kann zur Behandlung der o.a. epileptischen Anfälle empfohlen werden. Statistisch gesehen bestehen keine Unterschiede bei der Wirksamkeit im Vergleich gegenüber Carbamazepin, Phenobarbital und Phenytoin. Im Einzelfall aber ist es durchaus möglich, daß eines der genannten Präparate besser wirkt als ein anderes.

Phenobarbital (Agrypnal, Meliasin: Phenobarbital gebunden an ein zentrales Stimulans)

Phenobarbital ist neben Brom das am längsten bekannte Mittel gegen epileptische Anfälle. Es wirkt gegen fokal-einfache, fokal-komplexe und Grand-mal-Anfälle. An unerwünschten Wirkungen ist vor allem die Sedierung zu erwähnen. Ernste Beeinträchtigungen der kognitiven Funktionen sind insbesondere bei Kindern zu erwarten. Im übrigen kann Phenobarbital als das "älteste und sicherste Antiepileptikum" angesehen werden.
Phenobarbital kann zur Behandlung der o.a. Anfälle nach wie vor empfohlen werden.

Phenytoin (Epilan D, Epanutin, Difhydan, Phenhydan, Citrullamon)

Phenytoin wirkt ebenfalls gegen fokal-einfache, fokal-komplexe und Grand-mal-Anfälle. Gegenüber Phenobarbital hat es den Vorteil einer geringeren Sedierung. Eine Reihe von hämatologischen Störungen (z.B. megaloplastische Anämien) werden unter Phenytoin beobachtet; aplastische Anämien erscheinen sehr selten (12). Es treten auch eine Reihe weniger ernster, aber sehr störender unerwünschter Wirkungen auf: Gingivahyperplasie (in 20% der Fälle), Hirsutismus, Verplumpung der Gesichtszüge (16).
Zwischen den verschiedenen Handelspräparaten scheinen Unterschiede in der sogenannten Bioverfügbarkeit zu bestehen. Deshalb ist es nicht ohne weiters möglich, von einem Präparat auf das andere zu wechseln, auch wenn die angegebene Dosis identisch ist. Es besteht die Möglichkeit von unerwarteten Intoxikationen bzw. Anfallsrezidiven.
Phenytoin kann wegen der guten antiepileptischen Wirksamkeit und der relativ geringen zentral-nervösen Sedierung als Antiepileptikum nach wie vor empfohlen werden. Akute und chronische unerwünschte Wirkungen erfordern bei der Gabe dieses Medikamentes jedoch eine besonders sorgfältige Überwachung des Patienten.

Valproinsäure (Convulex, Ergenyl, Leptilan)

Die Valproinsäure wirkt gegen Absencen, gegen impulsive Myoklonien, gegen myoklonisch-astatische Anfälle, gegen Grand-mal-Anfälle und gegen fokal-komplexe Anfälle (10). Dabei ist seine Wirksamkeit gegenüber generalisierten Anfällen, insbesondere Absence und Grand-mal-Anfällen bei generalisierten idiopathischen Epilepsien am besten. Gegenüber fokal-komplexen Anfällen und fokal-einfachen Anfällen scheint die antiepileptische Wirksamkeit den vier erstgenannten Medikamenten nicht ganz ebenbürtig zu sein. Die Valproinsäure hat sich wegen der meist fehlenden Sedierung und der gleichzeitigen Wirkung gegen Absencen und Grand-mal-Anfälle einen festen Platz in der Behandlung der Epilepsien erworben. Beunruhigend sind immer wiederkehrende Berichte über Todesfälle durch valproinsäure-verursachte Leberkomata (17). Betroffen sind vor allem Kinder unter einer Polytherapie inklusive Valproinsäure. Die genannte Komplikation ist wahrscheinlich sehr selten, kann aber auch bei frühzeitigem Absetzen zum Tode führen. Verläßliche klinische oder Laborparameter, die diese gefährliche Nebenwirkung anzeigen, gibt es nicht. Als einen wichtigen und frühen Hinweis für eine bestehende Unverträglichkeit kann die Aversion der Patienten gegen das Medikament nach Beginn der Therapie angesehen werden. Bis zu einer endgültigen Klärung des Problems, insbesondere der Häufigkeit (1:5.000?) sollte man Valproinsäure bei Kindern nicht als Mittel der ersten Wahl einsetzen (18).

Ethosuxinimid (Suxinitin, Acrisuxin: gebunden an Mepacrin, Simatin-Sirup, Petinimid)

Succinimide wirken nahezu ausschließlich gegen Absencen. Ernstere Nebenwirkungen betreffen Haut- und Blutbildveränderungen (19). Da Kinder mit Absencen häufig auch an Grand-mal-Anfällen leiden, ist bei Gabe von Succinimiden die Kombination mit einem gegen große generalisierte Anfälle wirksamen Medikament notwendig. Succinimide können als ein Mittel gegen Absencen empfohlen werden.

Benzodiazepine

Folgende Benzodiazepine werden in der Behandlung von Epilepsien verwendet: Nitrazepam, Clonazepam und Diazepam. Diazepam (Valium) ist als Antiepileptikum nur parenteral wirksam und kann nur zur Statusbehandlung (siehe dort) verwendet werden.

Nitrazepam (Mogadon)

Nitrazepam wurde als schlafinduzierendes Medikament in die Therapie eingeführt. Der sedierende Effekt ist daher groß. Es wird in der Behandlung der Blitz-Nick-Salaam-Anfälle eingesetzt. Auch bei Kindern, die an einem Lennox-Astaut-Syndrom mit myoklonisch-astatischen Anfällen leiden, wird es verwendet. Die genannten Epilepsie-Syndrome stellen insgesamt ein therapeutisches Problem dar. Ein Therapieversuch sollte wie die Behandlung dieser Epilepsien überhaupt dem Spezialisten vorbehalten sein.

Clonazepam (Rivotril)

Clonazepam steht als Injektionslösung und in Tablettenform zur Verfügung. Parenteral ist es ein ausgezeichnetes Mittel zur Statusbehandlung (siehe dort). Per os ist Rivotril schwer handbares Dauerantiepileptikum. Die Nebenwirkungen (Sedierung, Verhaltensstörungen, Suchtentwicklung) sind störend und schwer voraussehbar. Anfänglich gute Therapieerfolge können nach ein bis mehreren Monaten von einem Wiederauftreten der Anfälle gefolgt sein. Der Einsatz dieser Medikamente sollte auf schwer therapierbare Epilepsien beschränkt bleiben.

ACTH, Corticoide

Bei Kindern mit Blitz-Nick-Salaam-Anfällen (West-Syndrom) und seltenerweise bei Patienten mit einem Lennox-Gastaut-Syndrum werden kurmäßige Behandlungen mit ACTH und Corticosteroiden durchgeführt. Sie führen beim West-Syndrom zu Besserungen bis hin zur Anfallsfreiheit. Leider sind diese Besserungen oft nicht von Dauer. 
Die genannten Medikamente stellen keine Antiepileptika in Form einer Dauertherapie dar. Ihre Wirksamkeit ist von denjenigen der übrigen Antiepileptika unterschieden und nicht verstanden.

Weitere Präparate:

Präparate, die im Vergleich zu den obigen Substanzen keinen sicheren Platz in der Therapie haben oder nur in resistenten Sonderfällen vertretbar sind: Phenylchloracetylharnstoffe (Comitiadon), Acetazolamid (Diamox), Methylphenobarbital (Prominal), Mesuximid (Petinutin), Mesantoin (Epilan), Clobazam (Frisium), Bromide.

Antiepileptika in der Schwangerschaft

Kinder epilepsiekranker Mütter haben ein etwas größeres Risiko für größere oder kleinere Malformationen, als Kinder nicht epileptischer Mütter. Dabei ist das Risiko nur geringfügig höher, wenn die Mutter unter antiepileptischer Therapie steht. Der Grund dieser Malformationen ist multifaktorell, wobei genetische Faktoren die Hauptrolle spielen. Das teratogene Potential der antiepileptischen Substanzen ist schwach. Sichere Unterschiede für die einzelnen Antiepileptika bestehen nicht, eine Ausnahme bildet lediglich die Valproinsäure, die etwas öfter mit Malformationen des Neuralrohres einhergeht (20). Die Zahl der Malformationen erhöht sich mit der Zahl der Medikamente, die kombiniert werden (2). Aus den genannten Tatsachen ergeben sich folgende therapeutische Richtlinien für die Behandlung epileptischer Mütter während der Schwangerschaft: Eine antiepileptische Dauertherapie muß während der Schwangerschaft unverändert fortgesetzt werden. Da es während der Schwangerschaft zu Veränderungen der Pharmakokinetik kommen kann, müssen die Serumspiegel der Mütter in monatlichen Abständen kontrolliert werden. Anfallshäufungen während der Schwangerschaft sind hauptsächlich auf eine fehlerhafte Compliance zurückzuführen. Deshalb benötigen epilepsiekranke Mütter während der Schwangerschaft eines dauernden Zuspruches und intensiver Betreuung.

Verhalten bei Status epilepticus

Ein Status von Grand-mal-Anfällen ist ein lebensbedrohlicher Zustand, der die sofortige Intervention desjenigen Arztes erfordert, der als erster mit dem Kranken zu tun bekommt. Während eines Status epilepticus sind nur intravenöse Gaben von Antiepileptika sinnvoll. Dafür kommen in Frage: Diazepam (Valium) 10-40 mg i.v., Clonazepam (Rivotril) 2-6 mg i.v. und Phenytoin (Phenhydan) 250-500 mg i.v. Bei Kindern, in denen ein venöser Zugang nicht gelingt, können Diazepam-Rectiolen Verwendung finden.

Beendigung der Therapie

Voraussetzung für eine Beendigung der Therapie ist eine Anfallsfreiheit von mindestens drei bis 5 Jahren und ein EEG ohne Spitzen. Das Absetzen erfolgt in kleinen Schritten mit möglichst langen Intervallen. Auch bei sehr vorsichtiger Reduktion kommt es in 20 bis 50% zu Rezidiven (10). Dieses Risiko muß mit dem Patienten genau durchgesprochen werden.

Literatur:
(1) Arzneimittelbrief 18, 49 (1984)
(2) W. Klin. Wschr. 96, 566 (1984)
(3) Drugs 31, 249 (1986)
(4) Evens und Oellerich, Abbot (1984)
(5) Taylor und Finn; Gros, Towsend, Frank Inc. (1981)
(6) W.Klin.Wschr. 97, 769 (1985)
(7) New Engl. J. Med. 311, 944 (1984)
(8) J. Neurol. Neurosurg. Psychiat. 47, 1157 (1984)
(9) Acta Neurol. Scand. 64, Suppl. 88 (1981)
(10) Schmidt, Thieme (1981)
(11) Goodman & Gilman, 7. Auflage (1985)
(12) Pisciotta in Woodbury, Penry, Pippenger, Raven Press (1982)
(13) Epilepsie 21, 341 (1980)
(14) Johannesen und Hendriksen in Meijer, Zuckschwerdt (1986)
(15) Leppik und Cloyd in Woodbury, Penry, Pippenger, Raven Press (1982)
(16) Dam in Woodbury, Penry, Pippenger, Raven Press (1982)
(17) Epilepsie 16, 549 (1975)
(18) Lancet II, 511 (1986)
(19) Dreifuss in Woodbury, Penry, Pippenger, Raven Press (1982)
(20) Arch. Neurol. 42, 291 (1985)
(21) W. Klin. Wschr. 96, 786 (1984).

P.b.b. Erscheinungsort Verlagspostamt 1010 Wien

Donnerstag, 29. August 1996