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Inhalt

• Medikamentöse Therapie der chronisch-obstruktiven Lungenerkrankung (COPD)
• Reisediarrhoe
• Acetylsalicylsäure und Reye-Syndrom
• Vitamin E zur Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen

Medikamentöse Therapie der chronisch-obstruktiven Lungenerkrankung (COPD)

Unter dem Begriff "Chronisch-obstruktive Lungenerkrankung" (chronic obstructive pulmonary disease, COPD) versteht man das Vorliegen einer über Jahre progredienten Atemwegsobstruktion auf dem Boden einer chronischen Bronchitis und/oder eines Lungenemphysems. Schätzungsweise leiden 4-6% aller Männer und 1-3% aller Frauen an dieser Erkrankung. Bei den Rauchern liegt der Anteil bei 15-20%. Die wesentlichen zugrundeliegenden pathologischen Veränderungen - Schleimdrüsenhyperplasie und Emphysem - sind medikamentös nicht beeinflußbar. Pharmakologische Interventionen zielen darauf ab: (a) die Atemwege durch Relaxation der glatten Bronchialmuskulatur maximal zu erweitern, (b) die begleitende chronische Entzündung der Atemwege zu unterdrücken und (c) das Abhusten von vermehrtem zähem Sekret zu erleichtern. Es muß aber ausdrücklich betont werden, daß ein quantitativer klinischer Erfolg, nämlich ein Hintanhalten des fortschreitenden Lungenfunktionsverlustes, nur durch eine erfolgreiche Nikotinentwöhnung erreicht werden kann. Keines der unten empfohlenen Pharmaka ist in seiner Wertigkeit mit dieser präventiven Maßnahme vergleichbar.

Therapie der COPD in der stabilen Phase

Ziel der Therapie ist die Linderung von Symptomen, insbesondere der Atemnot, sowie die Verbesserung der Leistungsfähigkeit und der Lebensqualität.Eine Verlangsamung des Lungenfunktionsverlustes sowie eine Verlängerung der Überlebenszeit können medikamentöse Maßnahmen allein - nach dem derzeitigen Wissensstand - nicht bewirken.

Bronchodilatatoren
Diese Medikamente wirken rein symptomatisch, wobei keine Korrelation zwischen einer lungenfunktionell gemessenen "reversiblen" Komponente der Atemwegsobstruktion und der subjektiv empfundenen Besserung besteht (1). Bei nur intermittierend auftretenden Beschwerden ist es ausreichend, inhalative Bronchodilatatoren als Bedarfsmedikation einzusetzen (2). Am besten eignen sich hier wegen des raschen Wirkungseintritts die kurzwirksamen ß2-Sympathomimetika (Fenoterol: Berotec, Terbutalin: Bricanyl, Pirbuterol: Exirel, Salbutamol: Buventol, Sultanol, Salbutamol Generica). Bei der COPD konnte im Gegensatz zum Asthma (siehe Pharmainformation VI/3/1991, IX/4/1994, X/3/1995) bei regelmäßiger Anwendung dieser Präparate keine Tachyphylaxie und keine erhöhte Mortalität beobachtet werden. Auch muß eine Dauertherapie mit Bronchodilatatoren bei COPD nicht unbedingt gemeinsam mit einem Corticosteroid erfolgen. Bei andauernder, geringer bis mäßiggradiger Atemnot wird eineDauertherapie mit dem inhalativen Parasympatholytikum Ipratropiumbromid (Atrovent) empfohlen (2). Der Vorteil dieser Substanz liegt in der längeren Wirkdauer von ca. 6-8 Stunden. Ipratropiumbromid führt nicht zur Toleranzentwicklung und zeigt kaum Nebenwirkungen (gelegentlich Reizhusten nach der Inhalation). Eine Kombination der Inhalation von Ipratropiumbromid mit dem ß2-Sympathomimetikum Salbutamol (Combivent, Di-Promal) zeigt eine stärkere und länger anhaltende antiobstruktive Wirkung als die Einzelkomponenten [3]. Über die Rolle der langwirksamen ß2-Sympathomimetika Formoterol (Foradil, Oxis) und Salmeterol (Serevent) in der Therapie der COPD gibt es noch keinen Konsens (4). Für Salmeterol konnte - in einem Untersuchungszeitraum von allerdings nur 16 Wochen - eine Verbesserung der Lebensqualität und der Lungenfunktion im Vergleich zu Plazebo gezeigt werden (5). Direkte Vergleiche zwischen langwirksamen ß2-Sympathomimetika und kurzwirksamen ß2-Sympathomimetika bzw. Ipratropiumbromid stehen noch aus. Orale ß2-Sympathomimetika (Bambuterol: Bambec, Clenbuterol: Spiropent, Salbutamol: Sultanol) werden wegen der ungünstigen Nutzen/Risiko-Relation (Herzrhythmusstörungen!) nicht empfohlen (1).

Theophyllin
Theophyllin wirkt als - eher schwacher - Bronchodilatator, zudem führt es zu einer Verbesserung der Atemmuskelfunktion, einer Stimulation des Atemzentrums und zu einer milden Diurese. Therapierichtlinien aus dem angloamerikanischen Raum weisen den Theophyllinmonopräparaten (Aerodyne, Euphyllin, Pulmidur, Respicur, Theospirex, Unifyl) einen Platz nur in der Behandlung schwerer Krankheitsstadien zu, wenn inhalative Bronchodilatatoren nicht ausreichen und/oder wenn nächtliche oder frühmorgendliche Atemnotsanfälle vorkommen (1,2). Eine Kombination von Theophyllin mit Salbutamol und Ipratropiumbromid wird als besonders günstig beurteilt (6). Auf die nicht zweckmäßigen, starren oralen Kombinationspräparate, wie Ambredin und Asthma 23D, haben wir bereits hingewiesen (Pharmainfo X/3/1995).

Corticosteroide
Chronisch-entzündliche Veränderungen in den Atemwegen von Patienten mit COPD bilden das Rationale für den Einsatz antiinflammatorisch wirksamer Medikamente. Corticosteroide werden seit langem sowohl systemisch als auch topisch (inhalativ) eingesetzt. Dabei steht der Beweis, daß sie die Atemwegsentzündung bei COPD wirksam unterdrücken, noch aus (7). Bisher wurde in der stabilen Phase der Erkrankung, bei unzureichender Wirkung von Bronchodilatatoren, eine zwei- bis dreiwöchige Behandlung mit 0.4-0.6 mg/kg Prednisolonäquivalent empfohlen, um das Ansprechen auf Corticosteroide zu testen (4). Circa 10% der Patienten zeigen nach diesem Therapieversuch eine zumindest 15%-ige Verbesserung des FEV₁ (Forced Expiratory Volume in 1 Sekunde). Es ist jedoch bislang unbewiesen, ob die im "Steroidversuch" erreichte Funktionsverbesserung durch eine entweder niedrig dosierte orale oder inhalative Corticosteroid-Dauertherapie über einen längeren Zeitraum aufrechterhalten werden kann (1).

In drei rezenten Studien wurde die Rolle einer inhalativen Corticosteroid-Dauertherapie über drei Jahre getestet. Bei negativem Steroidversuch undgering- bis mittelgradiger Atemwegsobstruktion (mittleres FEV₁: 2,37l) erbrachte die Gabe von Budesonid (Pulmicort) keine Verbesserung der Lungenfunktion und keine Reduktion der Exazerbationen (8). Die Ergebnisse waren gleich für Raucher und Nichtraucher. In einer zweiten Multicenterstudie wurden ebenfalls Patienten mit geringer Funktionseinschränkung (mittleres FEV₁: 2,5l) untersucht, allerdings nur jene, die nach einem initialen Nikotin-Entwöhnungsprogramm weiterrauchten (!!) (9). Ein Steroidversuch wurde hier nicht durchgeführt. In der Verumgruppe, die Budesonid (Pulmicort) erhielt, war zwar nach sechs Monaten eine Lungenfunktionsverbesserung zu beobachten, danach verschlechterte sich die Funktion jedoch gleich rasch wie in der Placebo-Gruppe.

Erste Ergebnisse einer (bisher nur als Abstract veröffentlichten) britischen Studie (Isolde Studie) an Patienten mit fortgeschrittener COPD (mittleres FEV₁: 1,3l; Raucher und Ex-Raucher) sprechen dafür, daß die Inhalation von Fluticason-Propionat (Flixotide) den Lungenfunktionsverlust verlangsamt, die Zahl der Exazerbationen vermindert und die Lebensqualität verbessert. Das Studiendesign sah einen oralen Steroidversuch vor; es liegen noch keine Daten darüber vor, ob die Subgruppe von Patienten mit positivem Steroidversuch einen größeren Benefit von der Fluticason-Gabe hatte oder nicht.

Aufgrund dieser sehr aktuellen Studienergebnisse lassen sich jetzt erstmals Richtlinien für den Einsatz inhalativer Corticosteroide in der Dauertherapie der COPD ableiten. Bei Patienten mit milder bis mittelgradiger COPD, die einen negativen Steroidversuch haben und/oder rauchen, erbringt eine Dauertherapie mit inhalativen Corticosteroiden keinen Vorteil. Bei fortgeschrittener Erkrankung ist sie möglicherweise von Nutzen. Dabei ist noch offen, ob alle Patienten profitieren oder vornehmlich jene mit einem positiven oralen Steroidversuch.

Besonders kritisch ist die Indikation für eine Langzeittherapie mit systemischen Corticosteroiden zu stellen. Es liegen derzeit keine kontrollierten prospektiven Studien vor, die zeigen könnten, daß diese risikoreiche Behandlung den Funktionsverlauf langfristig günstiger beeinflußt oder Symptome besser kontrolliert als andere Therapieformen. Systemische Corticosteroide als Dauertherapie sind allenfalls bei jenen (wenigen) Patienten gerechtfertigt, bei denen nur durch diese Maßnahme (d.h. bei Versagen von Bronchodilatatoren, Theophyllin und inhalativen Corticosteroiden) die Lungenfunktion anhaltend gebessert werden kann (FEV₁-Verbesserung um 10% oder 200 ml) (4). Ob ein rein symptomatischer Nutzen die mannigfachen Nebenwirkungen rechtfertigt, muß im Einzelfall kritisch abgewogen werden.

Mukolytika und Expektorantien
Die chronische Bronchitis geht definitionsgemäß mit einer vermehrten Produktion von zumeist zähem Schleim einher. Leider gibt es keine Substanz, die nachweislich in klinisch einsetzbaren Dosen die Schleimproduktion in den Atemwegen vermindern kann. Hier liegen nur experimentelle Daten für Anticholinergica (Ipratropiumbromid: Atrovent), Corticosteroide und Makrolidantibiotika vor (10).

Nachdem eine pharmakologische Beeinflussung der Schleimmenge nicht möglich erscheint, zielen die medikamentösen Maßnahmen darauf ab, das Abhusten zu erleichtern. Jedoch sind auch die als Mukolytika bzw. Expektorantien angebotenen Präparate in ihrer pharmakologischen Wirksamkeit äußerst umstritten, sodaß sie etwa in Großbritannien für die Indikation COPD gar nicht zugelassen sind (1). Die Wirksamkeit von N-Acetylcystein (ACC "Hexal", Cimexyl, Fluimucil, Husten ACC "Hexal", Pulmovent, Aeromuc, Mucobene) als Mukolytikum wird im Vergleich zu anderen Substanzen am besten bewertet (4,11). In randomisierten Studien konnte eine Linderung der Symptome, eine Verminderung der Zahl der akuten Exazerbationen und zum Teil auch eine Verbesserung von Lungenfunktionswerten gezeigt werden; es wurden jedoch vereinzelt auch gegenteilige Ergebnisse berichtet (10). Insgesamt erscheint es gerechtfertigt (11), N-Acetylcystein bei Patienten mit reichlich zähem Sputum als symptomatische Maßnahme zu versuchen. Bei fehlendem subjektivem oder objektivem Nutzen ist eine Weiterverschreibung nicht sinnvoll.

Rekombinante humane DNAse (Dornase alfa: Pulmozyme) wurde bisher fast ausschließlich bei Patienten/innen mit zystischer Fibrose erprobt. Wegen der spärlichen Daten über die Wirksamkeit bei chronischer Bronchitis und wegen der hohen Kosten kann die Substanz bei dieser Indikation noch nicht empfohlen werden.

Expektorantien sind Substanzen, die das Abhusten von Sekret durch Erhöhung des Wassergehaltes erleichtern sollen. Die Wirkung dieser Substanzen ist in mehreren älteren Studien mit zumeist geringer Patientenzahl untersucht worden, die Ergebnisse sind z.T. widersprüchlich (10). Dies mag auch daran liegen, daß die Zielgrößen "subjektiver Nutzen" und "Verbesserung der Lungenfunktion" von vielen anderen Einflüssen abhängig sind, während die Zielgröße "Sputummenge und -viskosität" in der Praxis schwer meßbar ist. In Anbetracht dieser Tatsachen ist der breite Einsatz von Bromhexin (Bisolvon) und Guaifenesin (Myoscain, Resyl, Wick Formel 44 Plus Hustenlöser) in Europa sicher nicht als Beispiel für "evidence-based medicine" zu bezeichnen. Ähnliches gilt für Ambroxol (Ambrobene, Broxol, Mucosolvan), dessen Wirkung als Expektorans auf einer Verstärkung der Surfactant-Produktion beruhen soll (10).

Immunprophylaxe
Eine Influenza-A-Impfung wird für alle Patienten mit nachgewiesener COPD empfohlen; über die Sinnhaftigkeit einer Pneumokokkenimpfung bei dieser Indikation herrschen divergente Meinungen vor (2,4).

Das Präparat OM-85 BV (Broncho-Vaxom) enthält Extrakte von Bakterien, die typischerweise Tracheobronchitiden und Bronchopneumonien hervorrufen. Es wurde gezeigt (12), daß die prophylaktische Einnahme von OM-85 BV bei älteren Menschen mit chronischer Bronchitis und gehäuften Atemwegsinfekten die Zahl von akuten Bronchitiden (nicht von Pneumonien) um bis zu 40% senken kann. Bei Patienten mit stabiler COPD (ohne vorherige Infekthäufung) konnten allerdings akute Exazerbationen nicht gesenkt werden, jedoch waren hier nach Einnahme von OM-85 BV die Spitalstage (schließt Zahl der Aufnahmen und Dauer ein) wegen Atemwegsproblemen um bis zu 55% weniger. Die beiden randomisierten, Plazebo-kontrollierten Doppelblindstudien lassen auf eine gewisse Wirksamkeit dieses Präparats schließen. Sein Einsatz bei gehäuften bakteriellen Atemwegsinfektionen erscheint daher vertretbar, für eine routinemäßige Anwendung bei allen Patienten mit COPD sind aber die vorliegenden Daten nicht ausreichend.

Therapie einer akuten Exazerbation der COPD

Unter einer akuten Exazerbation der COPD versteht man eine episodenhafte Verschlechterung mit Zunahme der Atemnot, vermehrter Sputumproduktion und vermehrter Flüssigkeitsretention.

Bronchodilatatoren
Bronchodilatatoren bilden die Basisbehandlung der akuten Exazerbation. Die inhalative Gabe ist wegen des günstigeren Nutzen/Risiko-Verhältnisses der systemischen Gabe vorzuziehen. Wie in der stabilen Phase können kurzwirksame ß2-Sympathomimetika, Parasympatholytika oder eine Kombination der beiden zur Anwendung kommen. Die Gabe als Dosieraerosol mit Inhalationshilfe ist gleich gut wirksam wie die Verabreichung über den Kompressionsvernebler. Nur bei hochgradiger Atemnot ist die Gabe mit Vernebler über eine Mund-Maske eindeutig indiziert.

Theophyllin
Als Alternative zu inhalativen Bronchodilatatoren - bei unzureichender Wirkung oder Unmöglichkeit der inhalativen Verabreichung - steht die Gabe von Aminophyllin als Dauerinfusion zur Verfügung. Die Gabe von Xanthinen zusätzlich zu inhalativen Bronchodilatatoren ist von geringem Nutzen (14).

Systemische Corticosteroide
Sie sind in jedem Fall dann indiziert, wenn es sich um die erste Exazerbation handelt und demzufolge die Zuordnung COPD/Asthma noch nicht eindeutig getroffen werden kann. Außerdem werden Steroide eingesetzt, wenn durch Bronchodilatatoren allein keine ausreichende Besserung der Atemwegsobstruktion zu erzielen ist. Üblicherweise wird die Behandlung über ein bis zwei Wochen mit einer Tagesdosis von 20 bis 60 mg Prednisolonäquivalent (im Akutstadium bis zu 125 mg viermal täglich) durchgeführt. Im Vergleich zu Plazebo führt die Gabe von Steroiden zu einer schnelleren Verbesserung der Atemwegsobstruktion, ermöglicht kürzere Spitalsaufenthalte und verhindert Rückfälle (14,15). Eine achtwöchige Therapie ist nicht wirksamer als eine zweiwöchige, ein Langzeiteffekt (nach sechs Monaten) läßt sich nicht erzielen (15). Ein gutes Ansprechen auf systemische Corticosteroide im Rahmen einer Exazerbation stellt für sich allein keine Indikation für eine Dauertherapie mit systemischen oder inhalativen Steroiden dar.

Antibiotika
Mindestens ein Drittel der infektbedingten Exazerbationen wird von Viren verursacht. Antibiotika sind nur indiziert bei klinischen Hinweisen auf eine bakterielle Infektion, insbesondere bei vermehrtem eitrigem Sputum oder bei eindeutiger Zunahme der Atemnot (1). Die häufigsten Keime sind Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Enterobacteriaceen und Pseudomonas spp. (4). Therapeutisch kommen demnach Aminopenizilline, Cephalosporine, neuere Makrolide oder Quinolone zum Einsatz (siehe Pharmainfo IX/2/1994).

Zusammenfassung

Die Therapie der chronisch obstruktiven Lungenerkrankung mit medikamentösen Mitteln ist derzeit vor allem symptom-orientiert. Hierzu stehen inhalative Bronchodilatatoren, Xanthine und Expektorantien/Mukolytika zur Verfügung. Die Hoffnung, daß inhalative Corticosteroide bei frühzeitiger Gabe den Lungenfunktionsabfall aufhalten können und damit mehr als "nur symptomatisch" wirken, hat sich bislang nicht erfüllt. Weiterhin bleibt die Nikotinentwöhnung die entscheidende Maßnahme zur langfristigen Verbesserung des Lungenfunktionsverlaufs.

Literatur:
(1) Thorax 52,1,1997
(2) Am J Respir Crit Care Med 152,77,1995
(3) Chest 105,1411,1994
(4) Eur Respir J 8,1398,1995
(5) Eur Respir J 10,815,1997
(6) Chest 105,1089,1994
(7) Am J Respir Crit Care Med 155,542,1997
(8) Lancet 353,1819,1999
(9) NEJM 340,1948,1999
(10) Clin Pulm Med 5,1,1998
(11) Eur Respir Mon 3,165,1998
(12) Eur Respir J 7,446,1994
(13) Am J Respir Crit Care Med 156,1719,1997
(14) Lancet 352,474,1998
(15) NEJM 340,1941,1999

Reisediarrhoe

H. Kollaritsch (Institut für spezifische Prophylaxe und Tropenmedizin, Universität Wien)

Der interkontinentale Massentourismus hat das Problem der Durchfallserkrankungen mit sich gebracht. Seit der ersten systematisch-epidemiologischen Aufarbeitung zum Thema (1) hat sich zwar unser Wissen um die Epidemiologie der Erkrankung, ihr klinisches Bild, über Ansätze zur Therapie oder auch Prophylaxe erweitert, das grundsätzliche Problem aber, nämlich, daß etwa 40% der fernreisenden Urlauber von der "Reisediarrhoe" (RD) heimgesucht werden, hat sich bis heute nicht geändert.

Die Definition der RD ist nicht eindeutig. Am besten könnte man sie wie folgt definieren: "drei oder mehr ungeformte Stühle pro Tag bei gleichzeitigem Vorliegen (eines oder mehrerer) begleitender Symptome wie Fieber, Bauchschmerzen, Übelkeit oder/und Erbrechen". Das klinische Bild der RD besteht darin, daß die Erkrankung zwischen dem 3. und 9. Aufenthaltstag auftritt und 4 (± 2) Tage andauert. Die Stuhlbeschaffenheit ist bei 85% der Erkrankung wässrig, kann aber auch schleimig/blutig sein (15%); die mittlere Stuhlfrequenz beträgt 3-6 Stühle pro Tag. Die Begleitsymptome bestehen in Tenesmen (65-70%), Nausea/Emesis (30-45%) und Fieber (12-25%).

Die Inzidenz der RD wird durch "Risikofaktoren" beeinflußt. Diese bestehen in der Destination (Hochrisikogebiete: z.B. Mittlerer Osten, Nordafrika), Jahreszeit (signifikant nur in subtropischen Destinationen), Reisestil (Badeurlauber < geführte Rundreise < Individualtourismus), Unterbringung (Standardhotels < Luxushotels (!) < einfache Quartiere), Herkunftsland der Reisenden, Alter der Reisenden, Anzahl der Diätfehler (Vernachlässigung des Prinzips: "boil it, cook it, peel it, or forget it") und Aufenthaltsdauer im Gastland. Die Ätiologie bzw. Pathogenese der RD ist durch ein heterogenes Keimspektrum und durch Mehrfachinfektionen teilweise mikrobiologisch nicht abklärbarer Fälle gekennzeichnet. Enterotoxin-produzierende Stämme von Escherichia coli (ETEC) sind bei weitem die häufigsten Auslöser einer RD, wenngleich beträchtliche regionale Schwankungen vorliegen. ETEC stellen das Beispiel des klassischen toxin-induzierten Durchfalls dar, die Toxinwirkung entspricht der des klassischen Choleratoxins. Ausgelöst durch eine Daueraktivierung der Adenylatcyclase durch die aktive Untereinheit des Toxins resultiert eine Plasma-isotone sekretorische Diarrhoe, gleichzeitig werden die Mechanismen der Rückresorption gehemmt. Auch bei den weniger häufigen Infektionen mit Campylobacter (v.a. jejuni), Shigella spp. und enteritischen Salmonellosen ist mittlerweile gesichert, daß Enterotoxine in der Pathogenese dieser Infektionen mit eine Rolle spielen, allerdings nicht ausschließlich: die drei letztgenannten Keime sind in erster Linie invasionsbefähigt. Daher ist eine direkte Schädigung der Darmwand in weit größerem Ausmaß zu erwarten als bei ETEC-induzierten Diarrhoen. Unter den Protozoen sind es vor allem Giardia-Infektionen, die zwar als akute RD Auslöser nur eine untergeordnete Rolle spielen, jedoch überaus häufig zu längerdauernden chronisch-rezidivierenden Durchfällen führen.

Die wohl einfachste, ungefährlichste und gleichzeitig komplikationsverhindernde Therapie der RD ist die orale Rehydrierung. Der Ersatz des Flüssigkeits- und Elektrolytverlustes durch die sogenannte ORS (Oral Rehydration Solution: 2) Lösung der WHO ist heute unbestritten (Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Na-Bikarbonat, Glukose). Dabei wird die gestörte Resorptionsfähigkeit des Darmes durch den Transporteffekt von Glukose umgangen. Solange im Rahmen der oralen Rehydrierung kein Überschuß an Salzen zugeführt wird, ist die Zusammensetzung der ORS nicht kritisch, vor allem nicht beim Erwachsenen. Um daher die Akzeptanz zu verbessern, wird oft eine Mischung von Fruchtsäften (enthalten Kalium) mit Kochsalz, Speisesoda (Na-Bikarbonat) und Glukose empfohlen, Ingredienzien, an die der Reisende auch leicht herankann. Es stehen auch ausgewogene Fertigpräparate (Normhydral, Normolyt für Kinder) zur Verfügung, was insbesondere bei Kleinkindern wichtig ist, bei denen eine präzise Dosierung notwendig ist.

Nicht-antibiotisch wirksame Therapeutika der RD lassen sich in 3 Gruppen einteilen, einerseits in die Probiotika, wie Lactobacillus acidophilus (Hylak,Omniflora, Hylak forte: plus weitere Bakterien), Saccharomyces boulardii (in Österreich für diese Indikation nicht registriert) und Streptococcus faecalis (Symbioflor I), deren Wirkung aber als fragwürdig eingestuft werden kann (3,4). Weiters seien die Adsorbentien und Adstringentien (Arobon, Carbo Medicinalis, Kohle Kapseln, Kolemed, Norit und Tannalbin) genannt, die aber keinen wirklichen Wert besitzen (5-7). Die dritte Gruppe umfaßt die Peristaltik- und Sekretionshemmer (Loperamid: Enterobene, Imodium; Diphenoxylat mit Atropin: in Österreich nicht mehr registriert). Zu Loperamid sei angemerkt, daß nekrotisierende Kolitiden als Folge eines Abusus bekannt wurden, weshalb eine Loperamid-Eigentherapie nicht länger als 48 Stunden und vor allem nicht bei akut-febrilen Durchfallserkrankungen durchgeführt werden sollte (3).

Antibiotika haben schon seit langem ihren festen Platz in der Therapie der RD. Da ein beträchtlicher Teil der Diarrhoen nach 24 Stunden abklingt, sollten Antibiotika nur bei Anhalten der Diarrhoe verwendet werden, oder wenn die klinische Symptomatik es nötig erscheinen läßt (z.B. Fieber, blutige Durchfälle: siehe 8). Die am häufigsten in kontrollierten Studien evaluierten Substanzen mit signifikanter Reduktion der Krankheitsdauer sind: Trimethoprim (Motrim, Solotrim, Triprim: heute wegen der Resistenzlage der meisten enteropathogenen Keime kaum mehr gebräuchlich), Trimethoprim/Sulfamethoxazol (Bactrim, Cotribene, Cotrimoxazol, Eusaprim, Lidaprim, Oecotrim, Triglobe: ebenfalls aufgrund von Nebenwirkungen nur mehr beschränkt empfehlenswert), Doxycyclin (Doxybene, Doxycyclin, Doxydyn, Doxyhexal, Doxystad, Supracyclin, Vibramycin, Vibravenös), Aztreonam (Azactam: nur parenteral verabreichbar) und Azithromycin (Zithromax) sowie eine Reihe verschiedener Gyrasehemmer wie Ciprofloxacin (Ciproxin), Norfloxacin (Urobacid, Zoroxin), Ofloxacin (Tarivid), Fleroxacin (Quinodis) und Enoxacin (Enoxor). Die besten Ergebnisse in Hinblick auf die Verkürzung der Krankheitsdauer besitzen die Gyrasehemmer und Aztreonam (9). Man muß aber wissen, daß der Effekt der Antibiotika erst nach längerer Zeit (bis zu 72 Stunden) eintreten kann.

Schwer resorbierbare Sulfonamide sind laut WHO wegen Mangel an Wirksamkeit und wegen ihrer Toxizität heute obsolet. Laut WHO gibt es "keine Berechtigung für ihre weitere Verwendung" (10). In Österreich betrifft diese Aussage das Präparat Hylakombun-Filmtabletten (mit Phthalylsulfathiazol).

Die begreifliche Zielvorstellung, einerseits die Wirkung eventueller Toxine des Erregers zu mildern und andererseits gleichzeitig eine mikrobiologische Heilung des Geschehens voranzutreiben, hat zu der Überlegung geführt, Peristaltikhemmer simultan mit einer Einzeldosis eines im allgemeinen hochwirksamen Antibiotikums zu kombinieren. Es hat sich bei Patienten in der Frühphase ihres Krankheitsgeschehens die Kombination Loperamid/Ciprofloxacin (1000 mg Ciprofloxacin plus Loperamid) durchaus bewährt (11). Bei offensichtlich invasiven Diarrhoen ist diese Vorgangsweise jedoch nach wie vor kontraindiziert.

Hinsichtlich der prophylaktischen Anwendung (12-14) sind Probiotika nicht geeignet, in einem wirklich relevanten Prozentsatz die Häufigkeit des Auftretens der RD zu beeinflussen. Antibiotika, im wesentlichen die oben erwähnten, sollten zur Prophylaxe nur in Ausnahmefällen eingesetzt werden. Potentielle Kandidaten für eine Antibiotikaprophylaxe sind etwa Personen, die für nur wenige Tage in sogenannten "critical missions" unterwegs sind und bei denen durch eine RD der Zweck des Aufenthaltes in Frage gestellt wäre. Als zweite Gruppe sind jene Personen zu nennen, bei denen eine Grundkrankheit besteht, die im Falle einer aufgepfropften RD wahrscheinlich wesentlich verschlimmert würde (z.B. Patienten mit Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa). Betrieben wird die antibiotische RD Prophylaxe zumeist mit einem der Gyrasehemmer in niedriger Dosierung, z.B. Ciprofloxacin 250 mg/die. Die Effektivität einer derartigen Antibiotikaprophylaxe wird mit über 95% angegeben (15).

Die eleganteste Prophylaxe der Reisediarrhoe wäre natürlich die Schutzimpfung. Obwohl derzeit noch keine Vakzine ihre Bewährungsprobe durch einen wirklich breiten Einsatz bei Reisenden abgelegt hat, sind die Ansätze auf diesem Gebiet vielversprechend. Vor allem die OWC-B-Vakzine hat bereits in mehreren Untersuchungen ihre Wirksamkeit unter Beweis gestellt (13), insbesonders bei Touristen in Marokko, wo nicht nur ein Effekt gegen ETEC, sondern auch gegen andere enteropathogene Keime und insbesonders auch bei Mehrfachinfektionen gefunden wurde. Die Weiterentwicklung dieser Vakzine mit der spezifischen Ausrichtung auf ETEC (rCTB-ETEC), und damit auf den Hauptauslöser der RD, ist gegenwärtig in klinischer Testung.

Zusammenfassung

Die Therapieprinzipien der RD umfassen die einfache Rehydratation, die nicht-antibiotischen (Probiotika, Peristaltikhemmer, Antisekretorika, Adsorbentien) und die antibiotischen Therapeutika. Eine signifikante Verkürzung der Krankheitsdauer wird objektivierbar nur durch den Peristaltikhemmer Loperamid (Enterobene, Imodium) erreicht. Die besten Ergebnisse aus der Vielzahl der Antibiotika kommen den Gyrasehemmern und Aztreonam (Azactam) zu. Der Einsatz von Antibiotika sollte jedoch mit der nötigen Risikoabschätzung erfolgen, von einer antibiotischen Selbstbehandlung des Patienten ist abzuraten, v.a. wenn das Krankheitsbild offensichtlich ungefährlich ist. Auf die Gefahr von nekrotisierenden Kolitiden bei Loperamid-Abusus ist hinzuweisen. Eine antibiotische RD Prophylaxe sollte nur in Ausnahmefällen eingenommen werden: in dieser Indikation kommt mit hoher Effektivität den Gyrasehemmern in niedriger Dosierung die größte Bedeutung zu.

Literatur:

(1) JAMA 249,1176,1983
(2) Rolston DDK, in: Rustgi (ed.): Gastrointestinal infections in the Tropics: p.224-242, Karger, Basel,1990
(3) Trav Med Internat 6,153,1988
(4) Trav Med Internat 6,9,1989
(5) Drugs 36 (Suppl), 18,1988
(6) Arzneimittelkursbuch ATI, Berlin,171,1996/97
(7) Drugs 45,910,1993
(8) NEJM 328,1821,1993
(9) Ann Int Med 98,20,1983
(10) WHO: The rational use of drugs in the management of acute diarrhoe in children, 1990
(11) J Infect Dis 165,557,1992
(12) Lancet 338,1285,1991
(13) Am Fam Physician 58383,1998
(14) Clin Infect Dis 22,124,1996
(15) Eur J Clin Microbiol Infect Dis 8,690,1989

Acetylsalicylsäure und Reye-Syndrom

Das Reye-Syndrom ist eine schwere Erkrankung (Mortalität 30%) von Kindern charakterisiert durch Enzephalopathie und fettige Degeneration der Leber. Mehrere Studien haben einen epidemiologischen Zusammenhang dieses Syndroms mit Virusinfektionen (Varicellen, Influenza) und der Einnahme von Acetylsalicylsäure etabliert (z.B. 1). In der Folge wurden in die Beipackzettel von Acetylsalicylsäure entsprechende Warnungen aufgenommen. In den USA erfolgte dies 1986. Eine kürzlich publizierte Studie (2, siehe auch 3) zeigt nun, daß die Erkennung dieses epidemiologischen Zusammenhanges und die deswegen erfolgten Maßnahmen in den USA zur Abnahme des Reye-Syndroms führten. Während in den Jahren 1974-80 ca. 400 Fälle (bis 18 Jahre) pro Jahr berichtet wurden, begann diese Zahl 1980 abzunehmen und erreichte nach 1986 unter 40. Diese Daten dürften einerseits endgültig den Zusammenhang zwischen Reye-Syndrom und Acetylsalicylsäure beweisen, andererseits demonstrieren sie, daß offensichtlich in den USA von den Ärzten/innen und Patienten/innen die entsprechenden Warnungen beachtet wurden. In Europa wurde das Reye-Syndrom offensichtlich weniger oft beobachtet. Aber immerhin wurden in England zu Beginn der 80er Jahre noch bis zu 90 Fälle berichtet (4). Eine niedrigere Frequenz in Europa könnte darauf zurückzuführen sein, daß in den USA häufiger als in Europa Acetylsalicylsäure in hohen Dosen bei rheumatischen Erkrankungen verwendet wurde; offensichtlich führen höhere Dosen zu einem größeren Risiko, am Reye-Syndrom zu erkranken (2). Wie dem auch sei, auch in England sind die Erkrankungen nach der Warnung vor Acetylsalicylsäure bei Kindern deutlich (auf unter 20 pro Jahr) abgesunken.

Die effektive Reduzierung dieser schweren Erkrankung als Nebenwirkung der Acetylsalicylsäure wurde in einem amerikanischen Editorial mit Recht als "Public health triumph" bezeichnet. Allerdings darf nicht vergessen werden, daß dieser Erfolg nur durch die weitere Beachtung der Kontraindikation Acetylsalicylsäure bei fiebrigen Erkrankungen von Kindern beibehalten werden kann. Indiziert ist in solchen Fällen Paracetamol (Ben-u-ron, Mexalen, Momentum, Parakapton). Leider ist in den Fachinformationen für Acetylsalicylsäure die Gabe bei Kindern mit Verdacht auf Varicellen oder Influenza nur als "Vorsicht ist geboten bei" und nicht als Kontraindikation angeführt.

Literatur:
(1) Pediatrics 66,859,1980
(2) NEJM 340, 1377,1999
(3) NEJM 341,845,1999
(4) Arch Dis Child 74,400,1996

Vitamin E zur Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen

Prospektive Studien haben gezeigt, daß Vitamin E-Zufuhr keinen positiven Effekt bei der Krebsprävention hat (Pharmainfo X/1/1995), für die Verhinderung kardiovaskulärer Probleme waren die Daten allerdings widersprüchlich (Pharmainfo XII/4/1997). Bei niederen Dosen (50 mg) war kein präventiver Effekt zu beobachten, bei einer höheren Dosis von 400 mg wurden bei Patienten mit nachgewiesener kardiovaskulärer Erkrankung nicht-tödliche Herzinfarkte deutlich gesenkt, Gesamt-Todesfälle waren aber etwas erhöht. In einer weiteren Studie mit einer ebenfalls höheren Dosis (300 mg) wurde nun bei 11.324 Patienten/innen, die bereits einen Infarkt durchgemacht hatten, kein Effekt auf kardiovaskuläre Komplikationen und Todesfälle gesehen. Auch bei der Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen zeigt sich offensichtlich immer mehr, daß eine zusätzliche Gabe der "Wunderdroge" Vitamin E keine entscheidenden Vorteile bringt. Da derzeit viele große Studien laufen, werden wir bald noch endgültigere Antworten über die Sinnhaftigkeit zusätzlicher Vitaminzufuhren bei Personen mit normaler Ernährung haben.

Eine im Jänner erschienene Studie (NEJM 342,154,2000) zeigte ebenfalls, dass Vitamin E bei cardiovaskulären Risikopatienten keinen positiven Effekt hat.

P.b.b. Erscheinungsort Verlagspostamt 1010 Wien

Montag, 15. Mai 2000