Förderungen 2023
Mit dem Beschluss der Kuratoriumssitzungen des Fonds zur Förderung der wissenschaftlichen Forschung (FWF) vom November 2023 werden an der Medizinischen Universität Innsbruck folgende weitere Forschungsprojekte unterstützt:
ESPRIT-Programm
Targeting the early secretory pathway of multiple myeloma
Utku Horzum
Institut für Pathophysiologie
Das multiple Myelom ist die zweithäufigste hämatologische Krebsform. Myelomzellen haben wahrscheinlich die stärkste sekretorische Aktivität aller Zellen im Körper, d.h. dass sie eine große Fähigkeit haben Proteine auszuschütten. Die Hauptproteine in Myelomzellen sind Immunglobuline. Um mit dieser Belastung zu leben, haben Myelomzellen ihr Netzwerk der Proteinhomöostase adaptiert und man bezeichnet sie daher als “süchtig” nach Sekretion. Die Arbeitshypothese des Projektes postuliert, dass man durch Hemmung der Sekretion Myelomzellen töten kann. Zunächst soll charakterisiert werden, welche Faktoren Immunglobuline sezernieren und In der Anschließenden Untersuchung wird geschaut, ob die Depletion dieser Faktoren Myelomzellen hemmen kann. Alle Versuche werden mit immortalisierten Kulturzellen in Experimenten mit PatientInnenzellen bestätigt. Ziel des Projekts ist, eine neue therapeutische Angriffsstruktur für die Therapie des multiplen Myeloms zu identifizieren.
Einzelprojekt
GCR8’s N-terminus in guiding microRNA biogenesis
Sebastian Herzog
Institut für Entwicklungsimmunologie
MicroRNAs (miRNAs) sind kleine, nicht-kodierende RNAs, die sequenzspezifisch an 60 Prozent aller Boten-RNAs binden und deren Funktion hemmen können. Infolgedessen sind miRNAs an der Regulation beinahe aller biologischen Prozesse beteiligt. Um biologisch aktiv sein zu können, werden reife miRNAs in einem mehrstufigen Prozess aus langen primären RNAs herausgeschnitten. Der erste Schritt dieser Prozessierung wird dabei von einem Enzymkomplex namens Microprozessor katalysiert, bestehend aus der RNase DROSHA und dem RNA-bindenden Protein DGCR8. Speziell letzteres ist zwar schon lange als essentielle Komponente des Komplexes beschrieben, allerdings ist noch immer nicht klar, wie genau DGCR8 auf molekularer Ebene zur Erkennung und zum Schneiden der Vorläufer-RNAs beiträgt. Im Rahmen des vom FWF geförderten Projekts soll daher ein funktionell noch nicht charakterisierter Teil dieses Proteins, der normalerweise keine definierte Struktur besitzt, im Detail untersucht werden. Ziel dabei ist, zu verstehen, wie es DGCR8 dem Microprozessor ermöglicht, „echte“ miRNA-Vorläufer von miRNA-ähnlichen Strukturen zu unterscheiden.
Einzelprojekt (Herzfelder Stiftung)
Ferroptosis als Barriere gegen Blutkrebs
Andreas Villunger
Institut für Entwicklungsimmunologie
Im von der Herzfelder-Stiftung bewilligten Projekt geht es darum, das Tumor-unterdrückende Potential einer alternativen Zelltodform, Ferroptose genannt, zu durchleuchten. Tumorzellen finden häufig Wege apoptotischem Zelltod zu entgehen, gleichzeitig entwickeln sie aber eine erhöhte Sensitivität gegenüber anderen Zelltodformen, wie eben Ferroptose. Ferroptose wird durch reaktive Sauerstoffverbindungen ausgelöst, die die Zellmembran zerstören. Obwohl dies therapeutisch ausgenutzt werden könnte um Tumore zu bekämpfen, ist unklar, ob Ferroptose die Entstehung von Tumoren unterdrückt. Dies soll hier in einem gut etablierten präklinischen Lymphom-Modell getestet werden.
Einzelprojekt (Gottfried und Vera Stiftung)
Crystallization of Local Anesthetic and Adjuvant Mixtures
Ottokar Stundner
Universitätsklinik für Anästhesie und Intensivmedizin
Für örtliche und regionale Betäubungsverfahren (Lokal-/Regionalanästhesie) stehen eine ganze Reihe von Lokalanästhetika zur Verfügung, die sich in ihrer Wirkdauer und der Geschwindigkeit des Wirkungseintritts erheblich voneinander unterscheiden. Es ist gängige Praxis in der Lokal- und Regionalanästhesie, für diese Verfahren verschiedene Lokalanästhetika miteinander zu vermischen, um schnellen Wirkeintritt und lange Wirkdauer zu kombinieren. Zudem werden oft auch noch andere Wirkstoffe (z.B. Opioide, Steroide, Bicarbonat) hinzugemischt – sogenannte Adjuvantien -, um Wirkeintritt und -dauer noch weiter zu verbessern. Es handelt sich dabei stets um „off-label“-Anwendungen, da keines der Präparate offiziell zur Vermischung zugelassen ist. In einer Reihe von Laboruntersuchungen konnten wir in unserer Forschungsgruppe feststellen, dass in einigen der Mischungen Kristalle mit Durchmessern von 100 Mikrometern und mehr entstehen. Eine Injektion von Kristallen könnte zu Verletzung oder Verlegung von vaskulären Strukturen und zu Nervenschädigung führen. Das Ziel unserer Studie ist eine genauere Klassifizierung der Kristallbildung von verschiedenen klinisch gängigen Mischungen, die Untersuchung der Kristalle mit spezieller Mikroskopie- und
Analysetechnik, die Beobachtung über einen längeren Zeitraum, und die Vorbereitung eines invivo-Modells zur genaueren Einordnung der klinischen Relevanz dieser Ergebnisse.
Mit dem Beschluss der Kuratoriumssitzungen des Fonds zur Förderung der wissenschaftlichen Forschung (FWF) vom Juni 2023 werden an der Medizinischen Universität Innsbruck folgende weitere Forschungsprojekte unterstützt:
Internationale Projekte
Artifizielle Siderophore für die molekulare Bildgebung
Clemens Decristoforo
Universitätsklinik für Nuklearmedizin
In dem Projekt “SideroArt” werden neuartige, synthetisch hergestellte, sogenannte Siderophore in Hinblick auf ihre Anwendung zur Molekularen Bildgebung - im Speziellen mittels der Positronen-Emissions- Tomographie (PET) - entwickelt. Natürliche Siderophore werden von Mikroorganismen zur Eisenversorgung erzeugt und aufgenommen. Sie binden Eisen, das durch Radionuklide für PET ersetzt werden kann. Der synthetische Zugang ermöglicht dabei neuartige Anwendungsmöglichkeiten und eine erleichterte Umsetzung in die Klinik. Das FWF geförderte Projekt im sogenannten „Weave“ Programm ist eine Zusammenarbeit der Universität Wrozlaw in Polen, der Palacky Universität Olomouc in Tschechien und der Medizinischen Universität Innsbruck, wobei hier Clemens Decristoforo von der Univ.Klinik für Nuklearmedizin und Hubertus Haas in bereits eingespielter Weise eng zusammenarbeiten werden.
Entscheidungen über Leben und Tod
Andreas Villunger
Institut für Entwicklungsimmunologie
Das Projekt ist Teil eines Sonderforschungsbereichs in Deutschland zum Thema „Regulation of Cell Death Decisions“ (TRR 353). Die Innsbrucker WissenschafterInnen bearbeiten den Bereich zum Thema „Entscheidungen über Leben oder Tod nach Fehlern bei der Zellteilung“. Dafür untersuchen sie Prozesse, die darüber bestimmen, ob Tumorzellen, die - bspw. während der Krebstherapie - Fehler in der Zellteilung erfahren, Zelltodprogramme oder Überlebensprogramme aktivieren, und welche Faktoren hier Entscheidungsträger sind. Dabei soll besonders die Rolle von p53, der BCL2 Familie und des PIDDosoms mittels breiter Transkriptom- und Proteomanalysen betrachtet werden. Die ForscherInnen erhoffen sich dadurch ein besseres Verständnis für die Wirkweise von Therapeutika, die mit dem Zellzyklus interferieren, und für Nebeneffekte, die erwartet werden können.
Mit dem Beschluss der Kuratoriumssitzungen des Fonds zur Förderung der wissenschaftlichen Forschung (FWF) vom Juni 2023 werden an der Medizinischen Universität Innsbruck folgende weitere Forschungsprojekte unterstützt:
Programm Klinische Forschung
Präzisionsmedizin bei Typ II Diabetikerinnen mit chronischer Nierenerkrankung (CKD)I
Markus Pirklbauer
Univ.-Klinik für Innere Medizin IV
Im Rahmen der Innsbruck Diabetic Kidney Disease Cohort (IDKDC) Studie werden Typ II DiabetikerInnen mit frühen Stadien der chronischen Niereninsuffizienz und typischem klinischen Verlauf einer – bislang nicht routinemäßig durchgeführten - diagnostischen Nierenbiopsie zugeführt und über mehrere Jahre klinisch nachverfolgt. Ziel ist es die Prävalenz und den klinischen Verlauf unterschiedlicher renaler Pathologien (typisch diabetisch vs. atypisch/gemischt vs. nicht-diabetisch) erstmals in diesem Kollektiv zu erheben. Wurden bislang ausschließlich klinische Parameter zur populationsbasierten Risikoeinschätzung herangezogen, soll die vorliegende Studie nun den Stellenwert einer bioptischen Diagnose in Hinblick auf die individuelle renale bzw. kardiovaskuläre Prognose klären. Die Etablierung einer Biobank bestehend aus Gewebe-, Blut- sowie Harnproben soll die Identifikation prognostisch bzw. therapeutisch relevanter Biomarker ermöglichen. Diese FWF geförderte klinische Studie hat das Potential den bisherigen diagnostischen Standard bei Typ II DiabetikerInnen mit chronischer Nierenerkrankung zu modifizieren und dem Prinzip der „Präzisionsmedizin“ in dieser Population zum Durchbruch zu verhelfen.
Einzelprojekt
Molekulare Architektur nativer LAMTOR und BORC Komplexe
Taras Stasyk
Institut für Zellbiologie
Lysosomen sind intrazelluläre Signalplattformen, die das Zellwachstum, die Zellteilung und die Zelldifferenzierung steuern. Die Existenz verschiedener LAMTOR-Komplexe auf Lysosomen wirft grundlegende Fragen darüber auf, wie anabole und katabole Signalgebung, lysosomale Biogenese und Positionierung auf mechanistischer Ebene koordiniert werden, um zelluläre Homöostase zu gewährleisten. Unser Ziel ist es, alle mit LAMTOR und BORC assoziierten Proteinassoziationen auf intakten Lysosomen unter verschiedenen Wachstumsfaktoren und Ernährungsbedingungen zu identifizieren und Nachweise für direkte und endogene Protein-Protein-Interaktionen zu erhalten. Wir werden die Massenspektrometrie mit chemischer Quervernetzung von bestimmten Aminosäuren in Kombination mit anspruchsvoller subzellulärer Fraktionierung einsetzen, um die molekularen Architekturen der verschiedenen LAMTOR- und BORC-Assoziationen zu verstehen.
Mit dem Beschluss der Kuratoriumssitzungen des Fonds zur Förderung der wissenschaftlichen Forschung (FWF) vom Mai 2023 werden an der Medizinischen Universität Innsbruck folgende weitere Forschungsprojekte unterstützt:
Internationales Projekt
FWF-DFG: Feinstruktur basierte Modelle zur Hörimplantat-Verbesserung
Rudolf Glückert
Univ.-Klinik für Hals-, Nasen- und Ohrenheilkunde
Cochlea Implantate (CIs) stellen durch elektrische Anregung des Hörnervs das Sprachverständnis auch dann wieder her, wenn andere Hörhilfen versagen. Diese bionischen Implantate zeigen trotz ihres Erfolges noch sehr viel Variabilität in der Leistungsfähigkeit, neues Hörvermögen zu schaffen. Die Defizite besser zu verstehen und somit noch individualisierter Elektrostimulationsstrategien zu entwickeln, sind die Herausforderungen dieses Projektes. Zusammen mit der Technischen Universität München sollen die morphologischen und molekularen Veränderungen verschiedener Formen des Hörverlustes beim Menschen quantifiziert und damit Computermodelle entwickelt werden, die neuronale Stimulationsmuster vorhersagen können. Da die direkte Signalableitung beim Menschen leider nicht möglich ist, sollen die neuen Feinstruktur Modelle dazu dienen, der CI Technologie einen Entwicklungsschub zu geben.
ESPRIT-Programm
Strukturelle Grundlage der CaV3.3 Kalziumkanal Aktivierung
Yousra El Ghaleb
Institut für Physiologie
Yousra El Ghaleb ist es kürzlich gelungen, das CACNA1I Gen für den spannungsabhängigen T-Typ Kalziumkanal CaV3.3 als Krankheitsgen für Epilepsie und neurologische Entwicklungsstörungen zu identifizieren. Das ESPRIT Projekt schließt an diese Erkenntnis an. Ziel ist es, mithilfe technischer Innovationen die T-Typ Kanalfunktion besser zu verstehen, insbesondere die Mechanismen hinter isoform-spezifischen Kanaleigenschaften von CaV3.3 und deren Abweichungen bei neurologischen Erkrankungen.
Programm Klinische Forschung
ROMA:Frauen
Elfriede Ruttmann-Ulmer
Universitätsklinik für Herzchirurgie
ROMA:Women ist eine Nachfolgestudie von ROMA, der derzeit weltgrößten Koronarstudie zum Thema Koronare Bypassoperation, welche die Verwendung von multiplen Arterien im Vergleich zur Single-Arterienverwendung bei Koronarbypassoperationen untersucht. Insgesamt 4.300 PatientInnen wurden bislang eingeschlossen. Davon ist Innsbruck eines der größeren Zentren, die eingeschlossen haben. Jedoch sind in der Koronarchirurgie lediglich 15 Prozent weiblichen Geschlechts, sodass größere Koronarstudien bei Frauen fehlen. ROMA:Women ist daher eine Erweiterung von ROMA. Die Studie wird nun weitergeführt bis insgesamt 2.000 PatientInnen eingeschlossen sind, damit schlüssige Aussagen zum weiblichen Geschlecht über die multiple Verwendung von Arterienbypässen getroffen werden können. Die Studiendauer des Projektes beläuft sich auf zwölf Jahre Nachbeobachtungszeitraum.
Mit dem Beschluss der Kuratoriumssitzungen des Fonds zur Förderung der wissenschaftlichen Forschung (FWF) vom April 2023 werden an der Medizinischen Universität Innsbruck folgende weitere Forschungsprojekte unterstützt:
Einzelprojekt
Tiefe 3-photon Mikroskopie mit Weitfeld-Streukompensation
Alexander Jesacher
Institut für Biomedizinische Physik
Das Projekt zielt darauf ab, Methoden zur Kompensation von Streulicht zu entwickeln. Diese Technologie der "adaptive Optik" soll mit moderner 3-Photon Fluoreszenzmikroskopie kombiniert werden, um hochauflösende Bildgebung in tiefen Gewebeschichten zu ermöglichen (> 1 mm im Mausgehirn). In Zusammenarbeit mit dem Department für Physiologie (Michaela Kress, Kai Kummer) sollen die entwickelten Methoden in der Durchführung präklinischer Studien über die Entstehung von Schmerzen im Gehirn Anwendung finden.
Aus technologischer Perspektive werden in dem Vorhaben zwei Hauptziele verfolgt: Erstens geht es darum, die die Verfahren zur Streulicht-Kompensation deutlich zu beschleunigen, um der natürlichen Dekorrelation lebenden Gewebes (d.h. dessen interne Mikro-Bewegungen) entgegenzuwirken. Zweitens werden die korrigierten Bildbereiche signifikant erweitert und die Abbildungstiefe deutlich vergrößert.
Mit dem Beschluss der Kuratoriumssitzungen des Fonds zur Förderung der wissenschaftlichen Forschung (FWF) vom März 2023 werden an der Medizinischen Universität Innsbruck folgende weitere Forschungsprojekte unterstützt:
Einzelprojekte
Beteiligung von Malassezia am Duktalen Pankreaskarzinom (PDAC)
Cornelia Speth
Institut für Hygiene und Medizinische Mikrobiologie
Das duktale Pankreaskarzinom weist trotz Therapiefortschritte weiterhin eine mediane Überlebensrate von lediglich sechs bis 20 Prozent auf. Angesichts der Notwendigkeit neuer Therapieansätze wird in diesem FWF-Projekt untersucht, wie sich der in Pankreaskarzinomen nachgewiesene Hefepilz Malassezia auf die Progression des Karzinoms auswirkt. In Zusammenarbeit mit Manuel Maglione von der Univ.-Klinik für Visceral-, Transplantations- und Thoraxchirurgie wird geklärt, wie Malassezia die Tumorzellen selbst aber auch das Tumormilieu beeinflusst, um aus den gewonnenen Erkenntnissen eine frühere Tumordiagnose, neue – auf den Pilz gezielte - therapeutische Ansätze und schließlich eine bessere Prognose erzielen zu können.
Pseudophosphatase STYX diversifiziert F-Box Proteine
Veronika Reiterer Farhan
Institut für Pathophysiologie
Im Laufe der Evolution haben manche Enzyme ihre katalytische Aktivität verloren und werden daher als Pseudoenzyme bezeichnet. Da ihnen die katalytische Aktivität fehlt, haben Pseudoenzyme Funktionen entwickelt die von denen ihrer katalytisch aktiven Pendants abweichen. In dem geplanten Projekt geht es um das Pseudoenzym STYX, welches eine katalytisch inaktive Pseudophosphatase ist. STYX hat die Fähigkeit erworben, so genannte F-Box Proteine, wie etwa FBXO31, zu regulieren. F-Box Proteine spielen eine wesentliche Rolle in der Proteinhomöostase und regulieren somit Prozesse wie Proliferation und Zelltod. In dem Projekt wird der Hypothese nachgegangen, dass STYX die Funktion von FBXO31 in der Proteinhomöostase stört, aber ihm gleichzeitig eine Funktion in der Regulation der Mitose verschafft. Damit wäre es das erste Beispiel, dass ein Pseudoenzym zur Diversifizierung der Funktion von Proteinen beiträgt. Es gibt über 60 verschiedene F-Box Proteine, die für die Homöostase von einem Fünftel aller Zellproteine verantwortlich sind. Die Studien haben damit weitreichende biologische Konsequenzen.
TIS7 und SKMc15 in Fettmetabolismus und der Adipogenese
Ilja Vietor
Institut für Zellbiologie
In diesem Forschungsprojekt wird versucht, die Frage zu beantworten, wie TPA Induced Sequence 7 (TIS7) und sein Ortholog SKMc15 die Regulation der Adipozyten-Differenzierung beeinflussen. TIS7 reguliert die Expression von Genen, die für die Zelldifferenzierung wichtig sind, und SKMc15 hemmt die Proteinsynthese. Beides zusammen ist für die Regulierung der Adipozytendifferenzierung entscheidend.
Studien an Knockout-Mäusen haben gezeigt, dass das Fehlen von TIS7 und SKMc15 zu einer deutlichen Reduktion der Fettdepots und einer Resistenz gegen Diät-induzierte Fettleibigkeit führt. Das Projekt zielt darauf ab, den molekularen Mechanismus zu identifizieren, der für den schlanken Phänotyp von TIS7- und SKMc15-Knockout-Mäusen verantwortlich ist. Hierfür werden gewebespezifische Knockout-Maus-Modelle genutzt, um die spezifische Rolle von TIS7 und SKMc15 bei der Fettaufnahme und der Regulierung der Adipogenese zu untersuchen.
Die Ergebnisse dieser Studie werden für ForscherInnen und ÄrztInnen von Interesse sein, die sich mit der molekularen Kontrolle der Lipidaufnahme und Adipogenese beschäftigen. Darüber hinaus könnten TIS7 und SKMc15, die beim Menschen als IFRD1 und IRFD2 bekannt sind, aufgrund ihrer Rolle bei menschlichen Krankheiten wie Fettleibigkeit und Diabetes zu interessanten Targets für die Entwicklung neuer Therapien werden.