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Neue Kombinationsstrategie mit dendritischen Zellen könnte Immuntherapie beim Melanom optimieren

• Problem: Ansprechrate der Krebsimmuntherapie oft nicht ausreichend
• Ursache: Tumorwachstum bedingt Verlust dendritischer Zellen
• Lösung: Aktivierung dendritischer Zellen heizt Immuntherapie an

Die gezielte Aktivierung und Vermehrung von dendritischen Zellen direkt im malignen Melanom könnte in Kombination mit der Gabe von Checkpoint-Inhibitoren maßgeblich zur Verbesserung der Ansprechrate der Immuntherapie bei Hautkrebs beitragen. Zu dieser Erkenntnis gelangt ein Team um die Immunologin Patrizia Stoitzner von der Innsbrucker Univ.-Klinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie.

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^{Bild links: Tumorimmunologin Patrizia Stoitzner (c)MUI/Bullock. Bild rechts: Konfokale Aufnahme in 3D: Langerhans Zellen (Subtyp der dendritischen Zellen) in grün, T-Zellen in rot (c)Martin Herrmann.}

Innsbruck, am 10.03.2021: Die Etablierung von Immuncheckpoint-Inhibitoren in der Therapie des bösartigen Melanoms hat zu einer erheblichen Verbesserung des Langzeitüberlebens geführt. Immuncheckpoints sind Proteine, die die Tumorzelle nutzt, um das Immunsystem auszubremsen. In der Krebsimmuntherapie wird versucht, diese Blockade mittels Antikörpern, sogenannten Immuncheckpoint Inhibitoren, wieder aufzuheben.

Doch nicht alle PatientInnen sprechen auf die Immuntherapie an. Rund die Hälfte aller Betroffenen profitiert nicht von der Behandlung, weil sie entweder gar nie auf Checkpoint-Inhibitoren reagieren oder weil sie sekundäre Resistenzen entwickeln. Neben einem Mangel an tumorinfiltrierenden T-Zellen wird auch der Verlust von dendritischen Zellen – sogenannte Wächterzellen des Immunsystems – als Ursache vermutet. „In unserer aktuellen Forschungsarbeit weisen wir auf die essentielle Rolle der dendritischen Zellen als Antriebsmaschine der Checkpoint-Inhibitoren für das Ansprechen der Immuntherapie hin“, berichtet Patrizia Stoitzner, die an dem von ihr geleiteten Labor für Langerhans Zellforschung bereits seit vielen Jahren zu unterschiedlichen Subtypen der dendritischen Zellen in der Haut und deren Funktion bei Immunantworten forscht. Stoitzner und ihr Team berichten nun im Fachmagazin Journal for ImmunoTherapy of Cancer, dass eine Aktivierung und Vermehrung der dendritischen Zellen in Kombination mit Immuncheckpoint-Inhibitoren wesentlich zur Optimierung der therapeutischen Effekte beitragen kann.

Kombinierte Strategie löst Immunbremse

Den Weg zu dieser vielversprechenden Erkenntnis ebnete ein an der Innsbrucker Hautklinik (Direktor: Matthias Schmuth) etabliertes Mausmodell, das dem humanen Melanom sehr nahekommt. Eine gezielte Mutation in den Mäusen lässt es zu, dass die spontane Tumorentwicklung gleichsam im Livemodus mitverfolgt werden kann. „So erhalten wir Einblicke in die einzelnen Tumor-Stadien und konnten beobachten, dass die Zahl der intratumoralen dendritischen Zellen bzw. eines spezifischen Untertyps im Tumorgewebe im Verlauf abnimmt“, erklärt Immunologin Stoitzner, die diesen Sachverhalt mit ihrem Team als eine von wenigen Forschungsgruppen nachweisen konnte.

Diese Beobachtung veranlasste die Innsbrucker ForscherInnen, direkt in das Krebsgeschehen einzugreifen. „Indem wir den Mäusen spezifische Reagenzien zum ‚boosten‘ von dendritischen Zellen injizierten, gelang es uns, die Anzahl sowie auch die Funktion der dendritischen Zellen wieder zu steigern“, erklärt Erstautorin Anastasia Prokopi. Die ForscherInnen beobachteten schließlich, dass die Wirkung von Antikörpern gegen die Immuncheckpoints PD-1 und TIM-3 mit der Aktivierung der dendritischen Zellen im Tumorgewebe wesentlich verstärkt werden konnte, was zu einem verzögerten Tumorwachstum führte. „Die Wiederherstellung der Funktionalität dendritischer Zellen im Tumorgewebe dürfte der Schlüssel zur Verbesserung der Tumorimmunität und folglich der Reaktion auf die Immuntherapie sein“, resümiert Patrizia Stoitzner.

Ob diese vielversprechende Kombination auch im humanen Gewebe zur besseren Ansprechrate der Krebsimmuntherapie führt, müssen klinische Studien noch zeigen. Im Labor von Patrizia Stoitzner will man jedenfalls weiter an den Grundlagen forschen, etwa mit welchen Mechanismen es Tumoren schaffen, auf Ebene der dendritischen Zellen die Immunantwort zu unterdrücken.

Forschungsarbeit: 
Skin dendritic cells in melanoma are key for successful checkpoint blockade therapy.
http://doi.org/10.1136/jitc-2020-000832

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