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Abstract (English)

Cancer microenvironment plays crucial role in tumor progression and metastasis of head and neck squamous cell carcinoma. A growing body of evidence indicates that fibroblasts are active participants in tumor progression. Preliminary results show that oral fibroblasts are capable to synthesize the chemokine CXCL12 (Stroma-Derived-Factor-1). Tumor cells of squamous cell carcinoma carry the specific receptor (CXCR4) for this chemokine. In this study the SDF-1 – CXCR4 axis will be investigated as a model system of chemokine-mediated interaction of carcinoma-associated fibroblasts (CAFs) and tumor cells. The invasive phenotype of tumor cells supported by CAFs will be investigated in cell interaction systems, where comparative methodology will be used. Traces of epithelial-mesenchymal transdifferentiation (EMT) will be detected in squamous cell carcinoma cells as a consequence of SDF-1 – CXCR4 induction. By the usage of functional approach (synthetic inhibitors, neutralizing antibodies and RNA-inhibition) the SDF-1 – CXCR4 axis will be mechanistically challenged. Based on improved knowledge of the SDF-1 – CXCR4 axis in CAF – tumor cell interactions, this study aims to describe further mediator systems involved in tumor-host interaction, and to provide potential novel therapeutic targets.

Abstract (German)

Das Tumor-Microenvironment spielt eine wesentliche Rolle bei Progression und Metastasierung von Kopf-Hals Karzinomen. Es gibt zahlreiche Hinweise, dass sich speziell Karzinom-assoziierte Fibroblasten aktiv an der Tumorprogression beteiligen. Sie unterstützen die Progression von Krebs durch spezielle Chemokine. Eigene Untersuchungen zeigen, dass Fibroblasten aus verschiedenen Organen, einschließlich oraler Fibroblasten, das Chemokin CXCL12 (Stroma-Derived-Factor-1) synthetisieren. Tumorzellen von Kopf- Hals-Plattenepithelkarzinomen tragen hierfür einen spezifischen Rezeptor (CXCR4). In der vorgeschlagenen Studie wird die SDF-1 - CXCR4-Achse als Modell der Chemokin - Chemokin-Rezeptor-Interaktion von Wirt- und Tumorzellen detailliert dargestellt. Mit innovativen Zell-interaktions- Systemen (Zellmigration Assays, Matrigel-Auswuchs-Assay) wird die Fibroblasten-induzierte Invasivität von Tumorzellen typisiert. Dieser Ansatz erlaubt auch den Nachweis der SDF-1-CXCR4 induzierter epithelial-mesenchymalen Transdifferenzierung als weiteren wesentlichen Mechanismus von Progression und Metastasierung. Durch Inhibitionsversuche (synthetische Hemmstoffe, neutralisierende Antikörper, RNA-Hemmung) der SDF-1-CXCR4-Achse werden Mechanismen der SDF-1- CXCR mediierten Host- Tumorzellinteraktion detailliert analysiert. Das detaillierte Verständnis der SDF-1-CXCR4 Achse als Modell der Chemokin-mediierten Tumor-Host- Interaktion trägt dazu bei, weitere Crosstalk-Systeme der Tumor-Wirt-Interaktion zu beschreiben und potenzielle therapeutischen Zielstrukturen zu definieren.