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Final Report: Fibroblast interaction with squamous cell carcinoma P22287-B13

Final Report English

In the project P22287-B13 “Fibroblast interaction with squamous cell carcinoma” we have hypothesized that tumor cells of head and neck squamous cell carcinoma interact with their microenvironment, which contributes to the invasion of cancer cells. The invasion is required for colonisation of lymph nodes, and distant organs (metastasis). The continuous communication between malignant tumor cells and their direct neighbours was the subject of our investigation. We have established an experimental model using oral fibroblasts and oral tumor cells. These cells were separated with a 0.4 µm pore sized semi-permeable membrane. The cells were grown together for 5-7 days and it was investigated, which mediators are released from the tumor cells and from the oral fibroblasts, and what kind of changes can be observed in them in terms of gene expression, regulation and morphology. The experimental system reproduced characteristics of tumor cells observed in histological sections of head and neck cancer. Particularly, tumor cells suffered a major change in their cell faith; from epithelial cells they became mesenchymal. This change is known from embryonic development, and is related with a stem cell-like character. Indeed, the tumor cells gaining the mesenchymal morphology and gene expression profile were able to migrate through an 8 µm pore size grid, moreover, they were also able to degrade a gel layered in their way. At the same time, fibroblasts have also changed and become adapted to the interactive tumor cells. In fact, the achievement of mesenchymal character in tumor cells happened with the contribution of fibroblasts. Tumor cells initially produced inflammatory factors and fibroblasts have answered to them by releasing growth factors inducing a mesenchymal differentiation and invasive function of tumor cells. The entire novelty is the achievement of a model, which explains the interaction between tumor cells and the adapted fibroblasts by growth factors that are originally known in neural system. Moreover, we have also found that curcumin, a natural compound derived from the Curcuma longa plant was able inhibit the supporting function of adaptive fibroblasts, and the aggressive invasion of tumor cells. This project will have a significant impact on pharmaceutical drug development, as it provides therapeutic targets and a novel application potential of an already existing drug. We have also provided biomarkers for the routine clinical work, which has a therapy predictive potential.

Final Report German

Im Projekt P22287-B13, "Fibroblastenwechselwirkungen mit Plattenepithelkarzinomzellen" stellten wir die Hypothese auf, dass Krebszellen von Kopf-Hals Tumoren mit Fibroblasten zusammenspielen, und dass diese Interaktion zu aggressiven und invasiven Eigenschaften der Krebszellen führt. Wir haben ein experimentelles Zellkultur-Modell entwickelt, das sich gut zur Untersuchung der Wechselwirkungen zwischen Fibroblasten und Krebszellen der Kopf-Hals Tumoren eignete. Die beiden Zelltypen wurden durch eine semi-permeable Membran getrennt, konnten aber lösliche Wachstumsfaktoren freisetzen, und sich dadurch gegenseitig beeinflussen. Auch in histologischen Paraffinschnitten konnten wir ähnliche Eigenschaften der Kopf-Hals Krebszellen entdecken. Die Krebszellen haben sich in ihrer Natur verändert. Statt ursprünglich epithelialer Eigenschaften, haben sie nun mesenchymale Eigenschaften erworben. Diese Art der Transdifferenzierung, die von der embryonalen Entwicklung her bekannt ist, lief parallel mit der Veränderung der normalen Fibroblasten hin zu Karzinom-assoziierten Fibroblasten (carcinoma-associated fibroblasts / CAFs). Des Weiteren haben durch diese Umwandlung die Krebszellen einige Eigenschaften von Stammzellen erworben, wie eine gesteigerte Fähigkeit, in der Zellkultur durch Gele und Netze zu wandern. Das spiegelt die gesteigerte Fähigkeit der Krebszellen wider, sich im Körper der Patienten verbreiten (metastasieren). Mit der Umwandlung der Krebszellen ging die Produktion und Freisetzung von Entzündungsfaktoren einher (z.B. Tumor-Nekrosefaktor-alpha / TNF-alpha, Interleukin-1). Die veränderten Fibroblasten setzten Wachstumsfaktoren frei (z.B. Brain-derived neurotrophic factor / BDNF), welche vom Nervensystem her bekannt sind. Wir konnten weiters in diesem Projekt zeigen, dass Curcumin, ein natürliches Produkt der Pflanze Curcuma longa, die Wechselwirkungen zwischen den Tumor-assoziierten Fibroblasten und den Krebszellen hemmt. Dadurch wird die Invasion der Krebszellen deutlich gebremst, was von therapeutischem Interesse sein kann. Dieses Projekt hat also neue, potentielle Biomarker für die klinische Routine hervorgebracht, und die erarbeiteten Daten können zur Entwicklung innovativer Medikamente gegen Krebs beitragen.