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Inhalt

• Epilepsie Therapie-Update
• Notfallkontrazeption
• Roflumilast (Daxas)
• Simvastatin/Ezetimide (Inegy)

Medikamentöse Therapie der Epilepsien – Update

Von 1993 bis 2005 wurde die medikamentöse Therapie der Epilepsien um 10 Substanzen erweitert: Vigabatrin (Sabril), Lamotrigin (Lamictal, Generika), Gabapentin (Neurontin, Generika), Oxcarbazepin (Trileptal, Generikum), Tiagabin (Gabitril), Felbamat (Taloxa), Topiramat (Topamax, Generika), Levetiracetam (Keppra, Generika), Pregabalin (Lyrica) und Zonisamid (Zonegran). Sieben weitere AEDs (Anti Epileptic Drugs) wurden seither entwickelt. Davon sind Rufinamid (Inovelon), Eslicarbazepinacetat (Zebinix), Lacosamid (Vimpat)  und Retigabin (Trobalt) zugelassen.
Die Vielzahl therapeutischer Möglichkeiten ist kontroversiell. Unkontrollierte Polytherapie hat in bis zu 79% der PatientInnen zugenommen (1). Die Vielzahl der Medikamente ist verwirrend und verführt zu ständigem Wechsel; die Chance auf Besserung ist jedoch bescheiden (siehe unten). In der Pharmainfo wurde das Thema zuletzt 2004 (XIX/1) behandelt. Es ist Zeit für ein Update.
Pregabalin (Lyrica), Zonisamid (Zonegran), Rufinamid (Inovelon), Lacosamid (Vimpat), Eslicarbazepinacetat (Zebinix) und Retigabin (Trobalt) wurden in der Pharmainfo noch nicht besprochen. Da Rufinamid (Inovelon) den Status eines Orphan drug mit ausschließlicher Indikation bei seltenen Epilepsie-Syndromen hat, wird es hier nicht gesondert angeführt. Insgesamt werden die Medikamente nur kurz charakterisiert, ausführliche Daten können bei der EMA eingesehen werden. Alle im Folgenden besprochenen Substanzen wurden an Therapie-refraktären fokalen Epilepsien geprüft und sind ausschließlich als Zusatzgabe in dieser Indikation zugelassen.

Pregabalin (Lyrica) (Zusammenfassung bei 2)

Pregabalin ist chemisch verwandt mit Gabapentin. Es wirkt antiepileptisch, schmerzhemmend und anxiolytisch über eine Bindung an eine Untereinheit des spannungsabhängigen Calcium-Kanals. Pregabalin wird unverändert über die Nieren ausgeschieden, eine Induktion der Leberenzyme erfolgt nicht; dementsprechend werden keine Interaktionen mit anderen Medikamenten gesehen. Die Substanz wird im Allgemeinen gut vertragen und zeigt einen Dosis-abhängigen Effekt gegen fokale und sekundär generalisierte Anfälle. Häufiger als bei Epilepsien wird Pregabalin bei Schmerzen und als Anxiolyticum verwendet. Bei Verordnung in diesen Indikationen fanden sich Hinweise für ein Suchtpotential einschließlich von Entzugssymptomen (2a, siehe auch Fachinformation).

 Zonisamid (Zonegran)  (Zusammenfassung bei 3)

Aufgrund des Auftretens von Nierensteinen wurde die Entwicklung von Zonisamid in den 80-er Jahren in Europa und USA gestoppt. In Japan wurde Zonisamid weiter entwickelt. Nierensteine wurden nicht mehr beobachtet, sodass die Substanz nach einer längeren Beobachtungszeit auch in Europa und USA zugelassen wurde.
Zonisamid zeigt strukturell keine Verwandtschaft mit anderen AEDs.  Multiple Wirkmodalitäten werden angenommen, wobei Beeinflussungen der spannungsabhängigen Natrium- und Calcium-Kanäle im Vordergrund stehen. 70% werden über die Leber, 30% über die Nieren ausgeschieden. Zahlreiche Metaboliten und Interaktionen mit anderen AEDs wurden ohne wesentliche klinische Relevanz nachgewiesen. Responderraten (= Verbesserung der Anfallsfrequenz um mindestens 50%) wurden bei 30 bis 40% der PatientInnen gesehen. Nebenwirkungen betreffen vor allem Müdigkeit und eine Reduktion kognitiver Funktionen.

Lacosamid (Vimpat) (Zusammenfassung bei 4)

Lacosamid als eine Aminosäure ist chemisch mit keinem anderen AED verwandt. Der Wirkmechanismus wird in einer langsamen Inaktivierung der spannungsabhängigen Natrium-Kanäle vermutet. Lacosamid wird rasch und komplett resorbiert und zeigt eine lineare Pharmakokinetik mit einer Halbwertszeit von 13 Stunden. Die Metabolisierung erfolgt über Cytochrom P450. Trotzdem wurden keine relevanten Interaktionen berichtet. In der höchsten verwendeten Dosis wurden Responderraten von 40% gegenüber allen Anfallstypen und von 70% gegenüber sekundär generalisierten großen Anfällen gefunden. Lacosamid steht auch in einer intravenösen Formulierung zur Verfügung, die bei Status epilepticus und Anfallsserien in offenen Studien mit guten Ergebnissen untersucht wurde. An potentiell ernsten Nebenwirkungen ist eine Dosis-abhängige Verlängerung des PR-Intervalls im EKG anzumerken. AV-Blocks wurden in 0,4% von 944 PatientInnen gesehen, verglichen mit 0% bei 364 PatientInnen unter Placebo. Bei PatientInnen mit Überleitungsstörungen oder solchen, die Medikamente einnehmen, die zu einer QT Verlängerung führen, sind Vorsicht und kardiale Kontrollen geboten.

Eslicarbazepinacetat (Zebinix) (Zusammenfassung bei 4)

Eslicarbazepinacetat ist nach Carbamazepin und Oxcarbazepin das dritte Dibenzazepin-AED. Der antiepileptisch wirksame Metabolit von Eslicarbazepinacetat ist mit demjenigen von Oxcarbazepin identisch. Beide AEDs werden zum antiepileptisch wirksamen S-licarbazepin verstoffwechselt. Das Verhältnis zwischen rechts- und linksdrehenden Enantiomeren beträgt für Oxcarbazepin 1:4, für Eslicarbazepinacetat 1:20. Ein Wirkunterschied zwischen Oxcarbazepin und Zebinix  ist wegen der Gleichartigkeit des effektiven Metaboliten nicht zu erwarten. 90% des wirksamen Metaboliten S-licarbazepin werden unverändert im Urin gefunden. Die Ausscheidung über das renale System ist Clearance-abhängig; sinkt die Creatinin-Clearance unter 60 mL/min, ist eine Dosisanpassung vorzunehmen. Die Metabolisierung erfolgt nur in geringem Ausmaß über das induzierbare Cytochrom P450 Enzymsystem. In höherer Dosierung wurden Wechselwirkungen mit oralen Kontrazeptiva und Simvastatin beobachtet. 41 bis 53% Responderraten belegen die antiepileptische Wirksamkeit. Nebenwirkungen der Dibenzazepin-Gruppe bestehen vor allem in allergischen Hautausschlägen, Hyponatriämien und Gewichtszunahme.

Retigabin (Trobalt) (Zusammenfassung bei 4)

Retigabin wurde aus einem Screening-Programm der Derivate des Schmerzmittels Flupirtin entwickelt. Als einziges AED wirkt es in erster Linie an neuronalen Kalium-Kanälen. Es wird rasch resorbiert und erreicht maximale Plasma-Konzentrationen nach 0,5 – 2 Stunden. Die orale Verfügbarkeit ist mit 60% begrenzt. 80% werden an Plasma-Proteine gebunden, die Halbwertszeit beträgt 6 – 10 Stunden. Diese Werte ändern sich bei gleichzeitiger Speisenzufuhr, mit dem Alter und je nach Zugehörigkeit zur weißen oder schwarzen Bevölkerung. Bis jetzt sind keine Interaktionen mit anderen Medikamenten bekannt. Responderraten von 23% bis 33% (16% bei Placebo) waren Grundlage der Zulassung als AED. Urologische Komplikationen wie Retention oder Dysurie sind relevante Nebenwirkungen. Bei PatientInnen mit renalen und hepatischen Störungen wird eine Reduktion der initialen und Erhaltungsdosis um 50% empfohlen. Psychiatrische Störungen wie Halluzinationen und Psychosen wurden beobachtet, wobei die Geschwindigkeit des Aufdosierens einen Einfluss haben dürfte.

Methodische Probleme bei Studien mit AEDs

Die Evidenz bei Medikamentenstudien gegen Epilepsien basiert auf der Zahl der von PatientInnen angegebenen Anfälle. Untersuchungen mit EEG-Monitoring zeigten aber, dass die PatientInnen ihre Anfälle nicht korrekt registrieren und/oder angeben (u.a. 5). Damit wird klar, dass die Angaben über Wirksamkeit auf unsicheren Daten aufbauen. 
Ein zweites methodisches Problem betrifft die Monotherapie mit neuen AEDs. Dazu müssen die Studien an unbehandelten Epilepsien durchgeführt werden. Aus ethischen Gründen sollte als Kontrollsubstanz ein etabliertes AED benützt werden. Da die Wirkunterschiede bei AEDs klein sind, wird dabei meist kein signifikanter Unterschied gefunden. Die US FDA lehnt – im Gegensatz zur EMA - Wirkungsgleichheit als Wirknachweis ab, auch wenn die Vergleichssubstanz eine etablierte Wirksubstanz ist (6). Um signifikante Unterschiede zu erreichen, wurde die Kontrollgruppe mit einer unwirksamen Dosis eines Standardpräparates behandelt (sog. Pseudoplacebo). Die ethischen Einwände dagegen verstummten trotz der Akzeptanz durch die US FDA nicht. Als Alternative wurde eine historische Baseline errechnet, die aus den bisherigen Studien mit Pseudoplacebo extrahiert wurde (7). Diese fungiert nun als Kontrolle.
Derzeit sind von den neuen Präparaten als Monotherapie zugelassen: Lamotrigin, Gabapentin, Oxcarbazepin, Tiagabin, Felbamat, Topamax und Levetiracetam. Vigabatrin hat eine Sonderstellung insoferne, als es in Monotherapie lediglich für das West-Syndrom, einer schweren Epilepsie im Kindesalter, zugelassen ist. Nur als Zusatztherapie können derzeit Zonisamid, Eslicarbazepinacetat, Lacosamid und Retigabin verwendet werden. Pregabalin ist bei Epilepsien ebenfalls nur als Zusatz registriert, bei Schmerzen und psychiatrischen Diagnosen hingegen in Monotherapie.

Neu gefundene Nebenwirkungen

An ernsten, z.T. erst nach der Registrierung gefundenen Nebenwirkungen wurden in der Pharmainfo bereits besprochen: Leberschäden und Pankreatitis unter Valproat (Pharmainfo I/4/1986), Agranulocytose und Leberkoma unter Felbamat (Pharmainfo XIX/1/2004), irreversible Gesichtsfeldveränderungen unter Vigabatrin (Pharmainfo XIX/1/2004) und schwere Hautausschläge (Stevens-Johnson-Syndrom) unter Lamotrigin (Pharmainfo X/2/1995). Die Indikationen für Felbamat wurden auf sonst nicht behandelbare Epilepsien eingeschränkt, vor allem auf schwer behandelbare Epilepsien des frühen Kindesalters (Lennox-Gastaut-Syndrom), und für Vigabatrin auf das West-Syndrom, einer um das erste Lebensjahr beginnenden schweren Epilepsie mit Blitz-Nick-Salaam-Anfällen.
Die Verwendung von AEDs bei schwangerer Frauen, die mit einem 2 - 3-fach höherem Risiko größerer Geburtsdefekte verbunden ist, wurde ebenfalls diskutiert (u.a. Pharmainfo I/4/1986). Inzwischen wurden die Ergebnisse prospektiver Schwangerschaftsregister veröffentlicht. Ein EU-weites Register wies eindeutig die Dosis-Abhängigkeit des Risikos von Malformationen nach (8). In einer Populations-basierten Studie in Dänemark fand sich kein Unterschied im Auftreten größerer Geburtsdefekte zwischen Kindern von Frauen ohne Exposition und solchen mit Einnahme von neueren AEDs als Gesamtgruppe (Lamotrigin, Oxcarbazepin, Topiramat, Gabapentin und Levetiracetam) im ersten Schwangerschaftstrimester (9). Für die einzelnen Substanzen war die Fallzahl aber niedrig und daher nur von limitierter Verlässlichkeit. Tatsächlich fand sich für Topiramat im Nordamerikanischen und UK Schwangerschaftsregister ein um den Faktor 21,3 bzw. 16 erhöhtes Risiko für Lippen/Gaumenspalten bei Kindern, deren Mütter im ersten Trimester dieses Präparat eingenommen hatten. Diese bislang in extenso nicht veröffentlichten Ergebnisse veranlassten die FDA eine Warnung auszusprechen (9a). Frauen sollten vor Topiramat-Gabe auf dieses Risiko hingewiesen werden und eine sichere Antikonzeption durchführen.
Neu ist auch der Befund reduzierter kognitiver Funktionen der Kinder von Müttern, die in der Schwangerschaft Valproat eingenommen hatten (10). Drei Jahre nach Entbindung war ihr Intelligenzquotient signifikant niederer verglichen mit Kindern, deren Mütter auf Carbamazepin, Lamotrigin oder Phenytoin eingestellt waren.
Die US FDA veröffentlichte eine erhöhte Suicidalitätsrate für AEDs als Klasseneffekt (11). Das Risiko betrug 0,43% in den zur Zulassung von Carbamazepin, Valproat, Felbamat, Gabapentin, Lamotrigin, Levetiracetam, Oxcarbazepin, Pregabalin, Tiagabin, Topiramat und Zonisamid eingereichten Studien verglichen mit 0,24% in den entsprechenden Placebo-Gruppen. Das Risiko bestand vorwiegend aus Suicidgedanken. Zur Erklärung des Unterschiedes zu Placebo wurde der schon lange diskutierte Zusammenhang einer verbesserten Anfallskontrolle mit dem Auftreten psychiatrischer Probleme herangezogen (12). Absetzen der AEDs oder keine Behandlung stellen jedenfalls ein weit höheres Risiko dar als Suicidgedanken. Eine black box-Warnung wurde deshalb nicht ausgesprochen.

Vergleiche der Antiepileptika

Vergleiche der neuen AEDs als add-on-Gabe bei schweren chronischen Epilepsien untereinander sowie mit den Standardpräparaten zeigten auch in einer Metaanalyse keinen signifikanten Unterschied (13). Insgesamt hat sich der Prozentsatz von 50% anhaltend anfallsfreien PatientInnen durch die neuen AEDs nicht geändert. Auch in Monotherapie bei neu diagnostizierten Epilepsien war keines der neuen AEDs wirksamer als die Standard-Antiepileptika (siehe 14). Eine weitere Metaanalyse untersuchte die Tolerabilität und fand keinen Unterschied innerhalb der AEDs der zweiten Generation (15). Vergleiche mit AEDs der ersten Generation fanden hingegen, dass die neuen AEDs besser vertragen werden (z.B. 16). Allerdings wurde die methodische Fairness von Vergleichsuntersuchungen erst in letzter Zeit kritisch formuliert (17), sodass den bislang erhobenen Daten Unsicherheiten anhaften. Argumente für die neuen AEDs sind die fehlende Induktion der Leberenzyme und möglicherweise das geringere Risiko der Teratogenizität (siehe oben). Allerdings kann – wie das kürzlich berichtete erhöhte Risiko von Gaumenspalten bei Topiramat-Gabe zeigt – in dieser Frage keine endgültige Aussage gemacht werden.
Ein besonderes Problem stellt die Behandlung generalisierter Absencen-Epilepsien dar. Mit Valproat sind sie meist gut zu behandeln. Ein Bedarf anderer Optionen ergibt sich bei gebärfähigen Frauen wegen der Wirkung von Valproat auf den Fetus (siehe oben) und bei dem kleinen Prozentsatz therapierefraktärer Fälle. Lamotrigin wurde bei Absencen-Epilepsien untersucht, war aber weniger wirksam als Valproat oder Succinimid (18). Succinimid wurde besser als Valproat vertragen. Succinimide wirken allerdings nicht wie Valproat gegen große Anfälle, die eine häufige Komplikation der Absencen-Epilepsien darstellen. Eine sichere Alternative zu Valproat steht mit den bisher registrierten Mitteln nicht zur Verfügung.

Wahl des Mittels

Aus der Fülle der registrierten AEDs muss ausgewählt werden. Mehrere Richtlinien existieren dazu (z.B. 19). Zwei große, nicht geblindete, aber randomisierte kontrollierte Studien aus England vergleichen die Medikamente bei fokalen und generalisierten Epilepsien (20). Empfohlen wird bei fokalen (= partiellen) Epilepsien Lamotrigin als Mittel der ersten Wahl, und bei generalisierten sowie nicht klassifizierbaren Epilepsien Valproat. Trotz eines - allerdings nicht signifikanten -  Wirkvorteils von Carbamazepin gegenüber Lamotrigin wird letzteres wegen der besseren Verträglichkeit bevorzugt. Anzumerken ist aber, dass Carbamazepin nicht in retardierter Form verabreicht wurde, was die Verträglichkeit beeinflussen kann. Die Probleme mit Valproat bei gebärfähigen Frauen wurden schon besprochen. Die Therapieformel Fokal = Lamotrigin, Generalisiert = Valproat mag zunächst stehen bleiben, kann aber nicht als der Entwicklung letzter Schritt angesehen werden.

Antiepileptika-Generika

Häufig verwendete AEDs der zweiten Generation sind bereits als Generika im Handel. Grundlage der Zulassung waren Bioäquivalenzstudien mit Einzeldosen an 24 bis 36 gesunden Freiwilligen. Mehrere Beobachtungen betreffen  Anfallsrezidive und/oder Überdosierungserscheinungen beim Wechsel von einem Markenmedikament zu einem Generikum (z.B. 21), was durch geringe Änderungen der Blutspiegel beim Medikamentenwechsel bedingt sein könnte (22). Andererseits zeigte eine weitere Studie, dass hinsichtlich der Anfallsrezidive nicht das Wechseln an sich verantwortlich war, sondern die Neuausstellung eines Rezeptes mit dem Risiko einer Unterbrechung der kontinuierlichen Versorgung (23). Eine systematische Metaanalyse randomisierter kontrollierter Studien in Bezug auf Anfälle fand insgesamt keinen negativen Effekt eines Wechsels auf ein Generikum (24). Trotzdem wird man schon aus psychologischen Gründen eine Umstellung bei gut eingestellten PatientInnen nicht erzwingen. Dafür wird man umso strikter den Beginn einer Therapie mit einem Generikum anstreben.

Epilepsiechirurgie bei medikamentös therapierefraktären Epilepsien

50% der Personen mit Epilepsie werden unter Medikamenten (alt und/oder neu) anfallsfrei. In weiteren 20 – 30% stellen die Anfälle trotz gelegentlichen Auftretens kein einschneidendes Problem dar. Beim Rest (20 – 30%) beeinflussen die Anfälle nahezu alle Bereiche des Lebens negativ. Einem Teil dieser PatientInnen kann operativ geholfen werden.
Ein erster Schritt dazu ist die Feststellung der medikamentösen Therapieresistenz. Mehrere Veröffentlichungen bestätigten die grundlegende Arbeit von Kwan und Brodie (25), die die Möglichkeit zur frühzeitigen Bestimmung der Therapieresistenz nachwiesen. Richtlinien der Internationalen Liga gegen Epilepsie fassen die Kriterien zusammen (26). Intraktabilität kann diagnostiziert werden, wenn nach zwei aufeinanderfolgenden Therapieversuchen mit einem geeigneten AED in Monotherapie und in ausreichender Dosierung weiterhin Anfälle auftreten. Der nächste Schritt ist die prächirurgische Bestimmung des Anfallsursprungs, der in einem funktionell verzichtbaren Hirnareal liegen muss. Sollte, wenn eine Operation nicht möglich ist, eine Kombination von AED (26) gegeben werden, sprechen neuere Daten (27) für eine Kombination von Valproat mit Lamotrigin. Die Kombination von mehr als zwei Medikamenten ist nicht rational begründet (27).
Welche Chance eröffnet nun ein kunstgerecht durchgeführter epilepsiechirurgischer Eingriff im Vergleich mit weiterer, rein medikamentöser Therapie? Die Frage wurde durch eine der wenigen kontrollierten, randomisierten Studien aus dem Gesamtbereich der Chirurgie beantwortet. Nach dem Eingriff wurden 58% der vorher nicht behandelbaren PatientInnen anfallsfrei, hingegen nur 8% in der Medikamentengruppe (28). Dieser Effekt ist anhaltend. Fünf Jahre nach Operation waren noch 52% der PatientInnen ohne Anfälle, nach 10 Jahren noch 47% (29).
Die Barrieren der Zuweisung zur prächirurgischen Evaluierung durch niedergelassene NeurologInnen bestehen vor allem in einer extremen Variabilität in der Einschätzung der Faktenlage (30). Nach dieser aber ist der/die behandelnde Arzt/Ärztin nach zwei fehlgeschlagenen Versuchen mit Medikamenten verpflichtet, den/die Patienten/in auf die Operationsmöglichkeit aufmerksam zu machen. Das endlose Fortführen der Verordnung immer neuer Medikamente und in wechselnden Kombinationen hat zahlreiche Risiken und kaum Aussicht auf Erfolg.

Literatur:
(1)     Epil Res 91,273,2010
(2)     Neurology 64,475,2005
(2a)   Eur J Clin Pharmacol 66,947,2010
(3)     Antiepileptic Drugs, Lippincott Williams & Wilkins, 5th Ed, 873, 885, 893, 2005
(4)     Drugs 71,2151,2011
(5)     Epilepsia 47,1931, 2006
(6)     Epilepsia 30,S57,1989
(7)     Epilepsia 51,1936,2010
(8)     Lancet Neurol 10,609,2011
(9)     JAMA 305,1996,2011
(9a)   http://www.fda.gov/Drugs/Drugsafety/ucm245085.htm
(10)   NEJM 360,1597,2009
(11)   http://www.fda.gov/cder/drug/infopage/antiepileptics/default.htm
(12)   CNS Drugs 23,281,2009
(13)   Epilepsia 51,7,2010
(14)   Lancet Neurol 10,881,2011
(15)   BMJ 313,1169,1996
(16)   Lancet 345,476,1995
(17)   Lancet Neurol 10,866,2011
(18)   NEJM 362,790,2010
(19)   Neurology 62,1252;1261,2004
(20)   Lancet 369,1000,1016,2007
(21)   Neurology 71,525,2008
(22)   Ann Neurol 70,221,2011
(23)   Clin Pharmacol Therap 88,347,2010
(24)   Drugs 70,605,2010
(25)   NEJM 342,314,2000
(26)   Epilepsia 51,1069,2010
(27)   Neurology 78,62,2012
(28)   NEJM 345,311,2001
(29)   Brain 128,1188,2005
(30)   Epilepsia 53,35,2012

Notfallkontrazeption

Die Notfallkontrazeption ist weltweit in mehr als 140 Ländern verfügbar, wobei in fast 50 Ländern diese Medikamente nicht rezeptpflichtig sind (OTC). Trotz Zunahme der Verwendung konnte kein Rückgang von unerwünschten Schwangerschaften beobachtet werden (1,2). Bereits Mitte der 70-er Jahre wurde eine Östrogen-Gestagen-Kombination als sogenannte “Morning after Pill” von Yuzpe eingeführt, die aber doch auch beträchtliche Nebenwirkungen (vor allem Übelkeit und Erbrechen) aufwies. In weiterer Folge wurden alleinige Gestagenpillen (Levonorgestrel: Vikela, Postinor) registriert (siehe hierzu auch Pharmainfo XVII/2/2002). Mit Bescheid des Bundesamtes für Sicherheit im Gesundheitswesen wurde Vikela per 17. Dezember 2009 rezeptfrei gestellt, sie ist seither als OTC-Medikament erhältlich. Levonorgestrel ist ein schon seit Jahrzehnten, z. B. in oralen Kontrazeptiva, verwendetes Gestagen, dessen Risiko- bzw. Nebenwirkungspotenzial äußerst gering ist; und es gibt mit Ausnahme schwerer Leberschädigungen keine medizinische Kontraindikation zur Anwendung dieser Form der Postkoitalpille. Levonorgestrel verhindert als Gestagen der 2. Generation, zum richtigen Zeitpunkt eingenommen, den Eisprung durch Unterdrückung des LH-Peaks. Eine weitere Wirkung besteht in der Veränderung der Motilität der Eileiter und daraus resultierend eine Beeinflussung des Transports der Samenzellen bzw. der Eizelle. Tatsächlich gibt es keinerlei Hinweise, dass es mit dieser „Pille danach" zu einem Abgang eines bereits implantierten Embryos kommen kann. Es wird angenommen, dass die Hemmung des Eisprungs in 50% der Anwendungen entscheidend ist. Damit ist die höchste Effektivität der Gestagen-Notfallkontrazeption vor allem in der ersten Zyklushälfte am größten, nicht jedoch sobald der Eisprung bereits erfolgt ist. Zudem nimmt die Wirksamkeit mit der Zeit deutlich ab, und es besteht bei Anwendung 72 Stunden nach dem Geschlechtsverkehr nur mehr beschränkte Wirksamkeit. Über diese Zeit hinaus war bisher nur die Einlage eines Kupfer-IUD’s erfolgversprechend. Diese letztere Methode weist den großen Vorteil auf, gleichzeitig eine langfristige Verhütung zu bieten.

Nun steht in Österreich eine neue Substanz als Notfallverhütungsmittel zur Verfügung. Als Wirksubstanz wird ein selektiver Progesteronrezeptor-Modulator, das Ulipristalacetat (ellaOne) eingesetzt. Dieses Produkt kann als Weiterentwicklung von Mifepriston (Mifegyne), ein selektiver Progesteronrezeptor-Modulator der ersten Generation, erachtet werden. Inzwischen laufen für eine ganze Reihe von Indikationen, wie uterine Leiomyome oder Endometriose Studien zum Einsatz der Progesteronrezeptor-Modulatoren. Für den Einsatz als Notfallkontrazeptivum wurde Ulipristalacetat in zwei großen randomisierten Studien mit dem bisherigen Standard Levonorgestrel verglichen (2,3). Beide Studien wurden als non-inferiority trials durchgeführt und belegen die Gleichwertigkeit von Ulipristalacetat mit Levonorgestrel. Die Schwangerschaftsrate war 0,9 - 1,4% innerhalb der ersten 72 Stunden für das Ulipristalacetat und 2,2 - 2,5% in der Levonorgestrelgruppe. In der Gesamtanalyse von 0 – 120 Stunden war die Schwangerschaftsrate mit 1,3% für das Ulipristal signifikant besser als für das Levonorgestrel (2,2%, p<0,025). Insgesamt war das Risiko, dass eine unerwünschte Schwangerschaft eingetreten ist, um 45% reduziert (Odds Ratio 0,55; 0,32-0,93). Die häufigsten beobachteten Nebenwirkungen waren für das Ulipristalacetat und Levonorgestrel mit Kopfschmerzen, Dysmenorrhoe und Übelkeit ähnlich. Unter Ulipristalacetat nahm die Zykluslänge um knapp 3 Tage zu, die Blutungsdauer war gering verlängert, und weniger als 9% der Frauen berichteten über Blutungen während des Zyklus. Insgesamt kann für beide Methoden aufgrund der Einmaldosierung die Nebenwirkungsrate als gering erachtet werden.

Ulipristalacetat erlaubt wirksam durch eine Einzeldosis die unerwünschte Schwangerschaft zu verhindern. Die bisher durchgeführten Untersuchungen zeigten keine Nachteile gegenüber dem Levonorgestrel auf. Bisher ist allerdings die Verfügbarkeit gegenüber dem Levonorgestrel erschwert, da es als neu eingeführtes Medikament rezeptpflichtig ist. Letztlich bleibt als relevanter Vorteil gegenüber dem Levonorgestrel die bessere Wirksamkeit zwischen 72 und 120 Stunden nach dem ungeschützten Verkehr bestehen.
Die Wahrscheinlichkeit für den Eintritt einer Schwangerschaft nach ungeschütztem Geschlechtsverkehr während der periovulatorischen Phase liegt bei ca. 30%. Zwischen Eisprung und Implantation liegen im Schnitt 7 Tage, und diese „vulnerable" Phase eignet sich für die postkoitale Verhütung. Eine Notfallkontrazeption sollte eine Ausnahme bleiben und stellt keinesfalls eine Routine-Verhütungsmaßnahme dar. Tatsächlich ist die einmalige Einnahme der „Pille danach" zwar weitgehend problemlos, es sollte allerdings zumindest im Anschluss daran ein umfangreiches Aufklärungsgespräch geführt werden, um zu verhindern, dass diese Form der Kontrazeption als reguläre Verhütungsmethode angewendet wird. Zusammenfassend kann festgestellt werden, dass Ulipristalacetat die erste hormonelle Methode der Notfallkontrazeption ist, bei der Evidenz besteht, dass die Effektivität auch nach Ablauf von 3 (bis zu 5) Tagen gegeben ist; ein Umstand, der - so zeigten die Studienzahlen - durchaus von Bedeutung ist.

Literatur:
(1)  Cochrane Database Syst Rev 2,2007
(2)  Obstet Gynecol 6,5,2006
(3)  Lancet 375,555,2010

Roflumilast (Daxas)

Zu dieser Substanz haben wir festgestellt (siehe Pharmainfo XXVI/4/2011): Eine Gabe von Roflumilast bei schwerer COPD zusätzlich zu Bronchialerweiterern (ß2 Sympathomimetika und Anticholinergika) hat positive Effekte auf FEV1 und auf die Exazerbationsrate, diese sind aber gering und von fraglich klinischer Relevanz. Bei schwerer COPD ist die Standardtherapie eine Kombination von Bronchialerweiterern und inhalativem Cortison, es fehlen aber Daten, ob Roflumilast zusätzlich zu dieser Kombination gegeben noch eine positive Wirkung hat. Auch für eine alternative Gabe von Cortison ist nicht untersucht, ob eine vergleichbare Wirkung erreichbar ist, sodass wir derzeit „keinen sinnreichen Platz für Roflumilast in der Therapie“ sahen.
In England ist nun NICE (National Institute of Health and Clinical Excellence), das für eine rationale Arzneimittelbewertung für das National Health System zuständig ist, nach einer ausführlichen Analyse (unter Einbeziehung der zuständigen Firma) zu folgender Schlussfolgerung gekommen (www.nice.org.uk/ta244): Roflumilast sollte derzeit nicht allgemein klinisch verwendet werden, sondern „only in the context of research as part of a clinical trial“, um einen Nutzen bei der zusätzlichen Gabe von Bronchialerweiterern, bzw. als Alternative zu Cortison zu belegen.
An Nebenwirkungen erscheinen vor allem Gewichtsverlust und psychiatrische Störungen (einschließlich Depression und suizidale Gedanken) problematisch.

Simvastatin/Ezetimib (Inegy)

Es gibt keine Daten (siehe Pharmainfo XXIII/4/2008; XXV/1/2010; XXVI/2/2011) die belegen, dass die Zugabe von Ezetimib zu Simvastatin einen zusätzlichen positiven Effekt auf kardiovaskuläre Parameter ausübt.
In einer rezenten Studie (Lancet 377,2181,2011) wurde nun diese Kombination, aber nicht die Einzelsubstanzen, versus Placebo bei PatientInnen mit chronischen Nierenerkrankungen getestet. In der Verumgruppe kam es zu einer 17% Senkung des Primärparameters, vor allem bedingt durch reduzierte koronare Revaskularisation und Schlaganfälle, die kardiovaskuläre Mortalität zeigte keine Veränderung.
Die zuständige Firma hat hierauf bei der FDA eine Zulassung für die Kombination bei PatientInnen mit chronischer Nierenerkrankung beantragt. Dieser Antrag wurde abgelehnt, da nicht untersucht wurde, ob auch das Statin allein eine ausreichende Wirkung hat. Für eine Monotherapie mit Statinen wurden bereits positive Effekte gezeigt (siehe Lancet 377,2153,2011). Wir sind daher nach wie vor mit der Tatsache konfrontiert, dass die vorliegenden Studien bezüglich kardiovaskulärer Endpunkte keinen Vorteil der Simvastatin/Ezetimib Kombination versus einer Monotherapie mit Statinen belegen können.

P.b.b. Erscheinungsort Verlagspostamt 1010 Wien

Montag, 4. Juni 2012