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Zeitpunkt des Therapiestarts entscheidend

Rapamycin ist ein gängiges Immunsuppressivum, das in der Langzeittherapie von nierentransplantierten Patienten zum Einsatz kommt. Forscher um Prof. Alexander Rosenkranz und Dr. Kathrin Hochegger konnten nun im Tiermodell zeigen, dass Rapamycin je nach Zeitpunkt des Therapiestarts völlig unterschiedliche Auswirkungen auf das Ergebnis einer experimentellen Glomerulonephritis hat.

Rapamycin ist ein Immunsuppressivum aus einem Bakterienstamm, der erstmals im Boden der Osterinsel (Rapa Nui) im Pazifik gefunden wurde. Es wird nach Nierentransplantationen meist in Kombination mit Cyclosporin und Corticosteroiden zur Vermeidung einer Organabstoßung eingesetzt. Vor allem wegen der häufigen Nebenwirkungen der Calcineurininhibitoren, wie dem Cyclosporin, kommt Rapamycin dabei zunehmend zum Einsatz. In der klinischen Anwendung zeigte sich allerdings, dass eine Gruppe von Patienten eine signifikante Zunahme der Proteinurie nach Umstellung auf Rapamycin entwickelt. Von dieser vermehrten Eiweißausscheidung im Harn sind insbesondere Patienten mit einer bereits bestehenden Proteinurie betroffen. „Die Ursache dieser Proteinurie ist bis heute noch nicht geklärt“, sagen Prof. Alexander Rosenkranz und Dr. Kathrin Hochegger von der von Prof. Gert Mayer geleiteten Univ.-Klinik für Innere Medizin IV. „Experimentelle Arbeiten haben sowohl positive als auch negative Auswirkungen von Rapamycin auf das Ergebnis des jeweiligen Tiermodells gezeigt.“ Diese Effekte werden zum Großteil auf den Einfluss von Rapamycin auf den Wachstumsfaktor VEGF-A zurückgeführt.

Immunsuppressivum mit sehr unterschiedlicher Wirkung

Die Forschergruppe rund um Prof. Rosenkranz untersuchte nun die Wirkung von Rapamycin in einem Tiermodell der experimentellen Glomerulonephritis. In der wichtigsten nephrologischen Zeitschrift, dem Journal of the American Society of Nephrology, berichten sie, dass Rapamycin je nach Zeitpunkt des Therapiestarts völlig unterschiedliche Auswirkungen auf das Ergebnis der experimentellen Glomerulonephritis, einer Entzündung der Nierenfilterchen, hat. „Bei einem sehr frühen Start sind die Tiere vollständig vor der Erkrankung geschützt und entwickeln keine Proteinurie“, erklärt Prof. Rosenkranz. „Mechanistisch konnten wir zeigen, dass eine fast vollständige B- und T-Zell-Suppression durch Rapamycin für diesen Schutz verantwortlich ist. Wenn allerdings erst zwei Wochen nach der Auslösung der Glomerulonephritis bei bereits bestehender Proteinurie mit der Gabe von Rapamycin begonnen wird, kommt es zu einer signifikanten Verschlechterung der Proteinurie und der histomorphologischen Veränderungen der Niere.“ Pathomechanistisch fanden die Forscher zwei mögliche Schädigungsmechanismen von Rapamycin. Einerseits zeigte sich eine vermehrte entzündliche Reaktion in der Niere, insbesondere war das Zytokin Interleukin-6 signifikant hochreguliert. Darüber hinaus konnten Prof. Rosenkranz und sein Team nachweisen, dass Rapamycin zu einer Endothelzellschädigung mit nachfolgender Reduktion des Wachstumsfaktors VEGF-A in der Niere führt. In weiteren Projekten wollen die Forscher nun diese Pathomechanismen genauer untersuchen.

Die Arbeit der Forschergruppe rund um Prof. Rosenkranz hat wichtige klinische Implikationen: Einerseits zeigt sie, dass das Immunsuppressivum Rapamycin ein potentielles Therapeutikum für verschiedene B-Zell-mediierte Erkrankungen sein könnte. Andererseits ist das angewendete Tiermodell nicht nur ideal zum Studium der Pathogenese der Rapamycin-induzierten Proteinurie, sondern auch zur Testung verschiedener Therapieoptionen. Entstanden ist die Forschungsarbeit in Zusammenarbeit mit Dr. Anna Maria Wolf vom Labor für Tumorimmunologie der Univ.-Klinik für Innere Medizin V und dem Tiroler Krebsforschungsinstitut, dem Zentralinstitut für medizinische und chemische Labordiagnostik und dem Klinischen Institut für Pathologie in Wien.