Bim und Bmf und die Wirksamkeit der Stammzelltransplantation
Hämatologische Krankheiten wie Leukämien und Immundefizienzen können oft nur durch die Transplantation von Blutstammzellen effektiv behandelt werden. Weil die Wirksamkeit dieser Therapie häufig durch den Verlust zahlreicher transplantierter Stammzellen eingeschränkt ist, bemüht sich die Forschung um verbesserte und alternative Strategien.
MitarbeiterInnen der Sektion für Entwicklungsimmunologie, geleitet von Univ.-Prof. Andreas Villunger, Mitarbeiter der Medizinischen Universität Innsbruck am Biozentrum und Partner des Zentrums für Kinder und Jugendmedizin in Freiburg, haben auf der Suche nach innovativen Therapieansätzen die zelltodfördernden Proteine Bim und Bmf unter die Lupe genommen.
Der zellulärer Selbstmord (Apoptose) - ein genetisch determiniertes Programm, das dazu dient, entartete, defekte oder überschüssige Zellen eines Organismus zu entfernen - ist das zentrale Forschungsthema an der von Univ.-Prof. Andreas Villunger geleiteten Sektion für Entwicklungsimmunologie am Innsbrucker Biozentrum. In diesem Zusammenhang interessiert sich das Team besonders für die Bcl-2-Proteinfamilie, eine Gruppe von Signalmolekülen, die entweder als Überlebens- oder Todesproteine agieren, je nachdem, welche Familienmitglieder dominieren. Die „BH3-only“-Proteine Bim, Bmf und PUMA etwa agieren zelltodfördernd: Sie werden durch verschiedenste Stresssignale, aber auch durch den Entzug von Wachstumsfaktoren aktiviert. Gewinnen diese Proteine die Überhand, so können sie in der Zelle den Zelltod einleiten.
Bim und Bmf limitieren Lebensdauer von Blutstammzellen
Die Aufklärung dieser molekularen Wirkungsweise hat bereits dazu beigetragen, neue Krebsmedikamente zu entwickeln, und stand auch für die aktuelle, soeben in der Fachzeitschrift EMBO Molecular Medicine veröffentlichte, Forschungsarbeit von Dr.in Verena Labi und Miriam Erlacher im Mittelpunkt des Interesses. „Ziel unserer Arbeit war es“, erklären die beiden Forscherinnen die derzeit an der Charite´ in Berlin bzw. dem Universitätsklinikum in Freiburg tätig sind, „jene, für den während der Transplantation einhergehenden Untergang der Stammzellen verantwortlichen Moleküle zu identifizieren“. Darüber hinaus wurde getestet, ob die Wirksamkeit der Stammzellübertragung durch Zelltod hemmende Mechanismen verbessert werden kann. Blutstammzellen kommen primär im Knochenmark vor und sind der Ausgangspunkt für die gesamte Zellneubildung des Blutes und somit auch essentiell für die Ausbildung des zellulären Anteil des Immunsystems.
Schon vorangegangene Untersuchungen ließen einen markanten Einfluss von Bim und Bmf auf die Selbstregulation ausgereifter Lymphozyten erkennen. Die im Rahmen der rezenten Forschungsarbeit gemachten Untersuchungen in Zellkulturen wie am humanisierten Mausmodell zeigten, dass die Unterdrückung der Produktion der beiden BH3-Proteine während der Transplantation die Lebensdauer der Blutstammzellen deutlich verlängert, dabei das Anwachsen des Transplantats verbessert und somit die Zeit zur Wiederherstellung eines funktionellen hematopoietischen Systems deutlich verkürzt. Die vorübergehende Unterdrückung des Zelltods in hämatologischen Stammzellen durch die Ausschaltung von Bim und Bmf könnte also eine innovative Therapieoption bei der Behandlung von Leukämien und Immundefizienzen darstellen welche einer Stammzelltransplantion bedürfen, auch wenn sich im Zusammenspiel mit den experimentell eingesetzten viralen Systemen noch gewisse Einschränkungen therapeutischer Applikation zeigen. Am Universitätsklinikum Freiburg forscht Miriam Erlacher, MD/PhD, die ihr Doktoratsstudium an der Innsbrucker Sektion für Entwicklungsimmunologie absolvierte, mit ihren MitarbeiterInnen nun weiter daran, diese Zusammenhänge in humanen Stammzellen weiter zu durchleuchten, um eine eventuelle klinische Anwendung zur ermöglichen.
Die Forschungsarbeiten wurden vom Österreichischen Wissenschaftsfond (FWF), dem Tiroler Wissenschaftsfond (TWF), der Tiroler Krebshilfe und der Deutschen Forschungsgesellschaft (DFG) finanziell unterstützt.
(D. Heidegger)
Publikation:
Haematopoietic stem cell survival and transplantation efficacy is limited by the BH3-only proteins Bim and Bmf, Verena Labi, Daniela Bertele, Claudia Woess, Denise Tischner, Florian J. Bock,
Sven Schwemmers, Heike L. Pahl, Stephan Geley, Mirjam Kunze, Charlotte M. Niemeyer,
Andreas Villunger, Miriam Erlacher.
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/emmm.201201235/abstract
Weiterführende Links:
Sektion für Entwicklungsimmunologie
http://www.apoptosis.at/
Zentrum für Kinder und Jugendmedizin
http://www.uniklinik-freiburg.de/kinderklinik/live/fachabteilungen/klinik4/was/labfo.html