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Entschlüsselung der MSA-Pathogenese

Die Multisystematrophie (MSA) ist eine rasch fortschreitende, parkinson-ähnliche Erkrankung mit oligodendroglialen Alpha-Synuklein Ablagerungen. Europaweit sind etwa 30.000, in Österreich etwa 500 PatientInnen betroffen. Mit einer kürzlich publizierten Forschungsarbeit im renommierten Journal GLIA kann die Innsbrucker MSA Arbeitsgruppe weitere wesentliche Erkenntnisse für gliale Therapieansätze liefern.

MSA ist klinisch durch unterschiedliche Kombinationen eines Parkinson-Syndroms, zerebellärer Ataxie (Koordinationsstörungen aufgrund einer Kleinhirn-Degeneration) und autonomen Versagens gekennzeichnet. Die Bildung von pathologischen, intrazellulären Proteinablagerungen aus Alpha-Synuklein scheint ein wesentlicher pathogenetischer Mechanismus der MSA, ähnlich der Parkinson-Krankheit und der Lewy-Körperchen Demenz, zu sein. Diese Erkrankungen werden daher unter dem Begriff Alpha-Synukleinopathien zusammengefasst. Einer der Forschungsschwerpunkte der Abteilung für Neurobiologie unter der Leitung von Univ.-Prof. DDr Gregor Wenning MSc ist die Entschlüsselung die Rolle der Alpha-Synuklein Aggregation in der MSA Pathogenese. Das Team konnte nun erstmals Hinweise für eine Toll-like Rezeptor 4 mediierte Aktivierung der Mikroglia (strukturell von Neuronen abgrenzbare Zellen des angeborenen Immunsystems im Gehirn) aufzeigen und damit einem glialen Therapieansatz näher kommen. Ein soeben bewilligtes FWF Projekt fokussiert nun auf die pathogenetische Bedeutung der zu den Gliazellen zählenden Oligodendrozyten.

Toll-like Rezeptor 4 Aktivierung bei MSA: protektiv oder schädlich?

In einer kürzlich publizierten Arbeit in GLIA mit der Erstautorin Dr.ⁱⁿ Mag.^a Lisa Fellner, untersuchten die Innsbrucker MSA-ForscherInnen die Rolle des Toll-like Rezeptor 4 (TLR4) in der Alpha-Synuklein-abhängigen Aktivierung der Mikroglia und Astroglia (bilden die Mehrheit der Gliazellen im zentralen Nervensystem). „In unserer Arbeit konnten wir zeigen“, so die Erstautorin, „dass der mikrogliale TLR4 wichtig ist für die Erkennung und die Phagozytose (Phagozyten sind Zellen der Immunabwehr) von Alpha-Synuklein. Dieser Rezeptor spielt auch eine essentielle Rolle in der Aktivierung der Mikroglia und Astroglia, wobei eine Entzündungsreaktion sowie oxidativer Stress ausgelöst werden. Ein Knock-out des TLR4 reduzierte nicht nur die Entzündungsreaktion und den oxidativen Stress, sondern auch die Alpha-Synuklein Aufnahme durch Mikroglia“. Die Studie basiert auf einer vorangegangenen Arbeit der Innsbrucker MSA Arbeitsgruppe, welche im American Journal of Pathology 2011 publiziert wurde. „Die neuen Daten zeigen, dass die Rolle des TLR4 ambivalent ist. Einerseits ist der Rezeptor involviert in den neuroprotektiven Abbaumechanismen des Alpha-Synuklein, andererseits führt er zu einer Entzündungsreaktion, die zum Absterben der Neurone beitragen könnte“, erklärt  Assoz.- Prof.ⁱⁿ PDⁱⁿ Dr.ⁱⁿ Nadia Stefanova, Leiterin der experimentellen Laborgruppe der Abteilung für Neurobiologie

Oligodendrogliales Alpha-Synuklein: Schlüssel zu einer wirksamen MSA Therapie?

Der Ursprung und die Bildung von Alpha-Synuklein Einschlüssen (glial cytoplasmic inclusions, GCIs) in MSA-Oligodendroglia ist weitgehend unklar. Deshalb stellt die Erforschung der MSA-Pathogenese eine große Herausforderung dar. Anhand der aktuellen Literatur und den vorläufigen Ergebnissen wird angenommen, dass eine primäre oligodendrogliale Funktionsstörung die anomale Aufnahme und Anhäufung von Alpha-Synuklein in den Oligodendroglia fördern könnte. Bei der letzten Kuratoriumsitzung des Fonds zur Förderung der wissenschaftlichen Forschung (FWF) wurde das Projekt „Alpha-Synuklein und Oligodendroglia in der MSA-Pathogenese“ von Assoz.-Prof.ⁱⁿ PDⁱⁿ Dr.ⁱⁿ Nadia Stefanova bewilligt. Durch diese Förderung wird zum ersten Mal die Rolle der primären, oligodendroglialen Funktionsstörung systematisch analysiert.

Auf dem Weg zu innovativen Therapiestrategien

Die 2006 gegründete Abteilung für Neurobiologie unter der Leitung von Univ.-Prof. DDr. Gregor Wenning an der Univ.-Klinik für Neurologie (Direktor: Univ.-Prof. Dr. Werner Poewe) ist aktiver Teilnehmer an der SFB-F44 Forschungsinitiative der Medizinischen Universität Innsbruck und der Universität Innsbruck, dem FWF geförderten PhD Kolleg SPIN, sowie der europäischen MSA Studiengruppe (EMSA-SG). Im Rahmen des neurologischen Forschungsschwerpunktes an der Medizinischen Universität Innsbruck liegt das wesentliche Interesse der Abteilung in der experimentellen und klinischen Erforschung der MSA. So konnten in den letzten Jahren wesentliche Beiträge zur klinischen Präsentation, Diagnostik sowie experimentellen Pathogenese-Forschung geleistet werde. Aktuelle Projekte konzentrieren sich auf die präklinische Evaluierung von innovativen neuroprotektiven und neuroregenerativen Therapiestrategien, die in klinischen Studien der europäischen MSA Studiengruppe geprüft werden.

(N.Stefanova/G.K.Wenning/D.Heidegger)

Links:

Toll-like receptor 4 is required for α-synuclein dependent activation of microglia and astroglia. Fellner L, Irschick R, Schanda K, Reindl M, Klimaschewski L, Poewe W, Wenning GK, Stefanova N., Glia. 2012
http://dx.doi.org/10.1002/glia.22437
Abteilung für Neurobiologie
http://www.i-med.ac.at/neurologie/forschung/cnbu/

Univ.-Klinik für Neurologie
https://www.i-med.ac.at/neurologie/
Europäische MSA Studiengruppe (EMSA-SG)
http://www.emsa-sg.org/

PhD Program “Signal Processing in Neurons” (SPIN)
http://www.neurospin.at/page.cfm?vpath=index&switchLocale=en_US

SFB-F44 - Cell signaling in chronic CNS disorders
http://www.uibk.ac.at/pharmazie/pharmakologie/sfb-f44/

FWF
http://www.fwf.ac.at/index.asp