Aufgeklärt: Th17 zellspezifische Signalweiterleitung durch den TGFß Rezeptor
Tumor growth factor (TGF)ß1 gilt als ein höchst vielfältiges Zytokin. Bisherige Modelle von TGFß1 bei der Signalweiterleitung konnten die beobachtet selektiven Wirkungen des Zytokins in den unterschiedlichen Zielzellen nicht erklären. Dem Team um Univ.-Prof. Gottfried Baier von der Sektion für Zellgenetik gelang nun jedoch die Entschlüsselung des zugrunde liegenden molekularen Prozesses.
Das Forschungsteam um Prof. Baier, Leiter der Sektion für Zellgenetik an der Medizinischen Universität Innsbruck, beschäftigt sich mit der fundamentalen Frage, wie das Immunsystem auf molekularer Ebene funktioniert. Insbesondere erforschen sie dabei das Molekülnetzwerk der Proteinkinase C (PKC) Familie, welches essentiell für die Signalweiterleitung von T-Lymphozyten ist. Nachdem ein T-Lymphozyt ein Fremdantigen erkannt hat, differenziert er - je nach Situation und umgebendem Gewebe - in unterschiedliche, hochspezialisierte Untergruppen, die erst die spezifische Immunabwehr des Organismus ermöglichen. Man unterscheidet heute zwischen iTreg, Th1, Th2, Th9 und Th17 Untergruppen, wobei letztere durch die Produktion des entzündungsfördernden Zytokins IL-17 charakterisiert sind. IL-17 spielt bei der adaptiven Immunabwehr von Bakterien, Pilzen und Parasiten, aber auch - im Krankheitsfall - bei Autoimmunität eine wesentliche Rolle. In der im Rahmen des MCBO-Doktoratskollegs entstandenen aktuellen Forschungsarbeit des Teams – veröffentlicht in der Jänner-Ausgabe der renommierten Cell-Press Fachzeitschrift Immunity -, wird die Funktion eines zellspezifischen TGFβ Rezeptor (TGFβR) - Proteinkinase C (PKC) α Signalwegs als der entscheidende Prozess für die Wirkung von TGFβ1 in einer zielgerichteten Th17 Immunreaktionen beschrieben.
PKCα - die lang gesuchte „priming kinase“ für TGFβR in Th17 Zellen
In seiner Rolle als pro-inflammatorisches Zytokin ist TGFβ essentiell für eine Th17 Zelldifferenzierung. Deswegen steht der membranständige TGFβ Rezeptor unter der strengen Kontrolle von regulatorischer Phosphorylierung, einem wichtigen Mechanismus bei der Regulation von Proteinaktivitäten und Signaltransduktions-Prozessen. Der TGFβ-Signalweg kann so erst durch die Ligandenbindung von TGFβ an den TGFTyp-II-Rezeptor (TGFβRII) ausgelöst werden. Darauf erfolgt die Rekrutierung des TGFTyp-I-Rezeptors (TGFβRI) in den Komplex und die Transphosphorylierung von TGFβRI durch TGFβRII. Als unmittelbare Konsequenz dieser TGFβRI Aktivierung werden die rezeptor-assoziierten Transkriptionsfaktoren SMAD2 und SMAD3 phosphoryliert, was die Signaltransduktion in den Kern und die Transkriptionsregulation kritischer Zielgene wie etwa IL-17 durch TGFβ bewirkt.
In Kooperation mit Partnern aus dem FP7 EU-Projekt SYBILLA konnte nun ein komplett neuer Aspekt dieses TGFβR Signalmechanismus entschlüsselt werden. PKCα, eine Proteinkinase mit einer ebenso essentiellen Rolle in der Signalweiterleitung innerhalb Th17 Zellen, phosphoryliert TGFβRI als direkten Bindungspartner. Die in Th17 Zellen spezifisch hochregulierte PKCα agiert dabei als sogenannte „Priming kinase“, damit die Kinasefunktion des TGFβRI effizient und schnell aktiviert werden kann. Dieser von den ForscherInnen identifizierte Phosphorylierungsschalter in T-Lymphozyten bietet die Möglichkeit – je nach exogenen Einflüssen – streng zwischen Immuntoleranz oder produktiver Immunabwehr zu entscheiden.
Prof. Baier „Nur durch dieses „priming“ als essentielles Initiationsereignis bleibt gewährleistet, dass die Th17 Zellen auf kleinste Konzentrationserhöhung ihrer TGFβ Liganden angemessen reagieren können. Eine Fehlsteuerung dieser TGFβR-PKCα Wechselwirkung führt daher auch unausweichlich zur Entstehung einer Immundefizienz bzw. Autoimmunität“ Denn diese Phosphorylierung durch PKCα ist eine Vorphosphorylierung, die eine Konformationsänderung von TGFβRI bewirkt. Durch diese initiale Phosphorylierung von TGFβRI entsteht eine Erkennungsstelle für TGFβRII, der anschließend TGFβRI phosphoryliert, und so dessen katalytische Aktivität induziert.
Selektive Funktionen von PKCα bei Inflammation und assoziierter Autoimmunität
Die alleinige Hemmung von PKCα durch Gen-Knockout bzw. durch Wirkstoffe mit PKCα-hemmender Wirkung blockiert den TGFβR/R-SMAD Signalweg und führt im Tiermodell zu einem deutlichen Schutz vor akuten und chronischen Autoimmunreaktionen. „Durch die Ergebnisse unsere Studie habe wir detaillierte Hinweise erhalten, welche Th17 zellspezifischen Immunmechanismen für die Entstehung von Autoimmunerkrankungen von Bedeutung sind“, so die ForscherInnen. Auch in genetisch-epidemiologischen Studien zu Multipler Sklerose konnten jüngst genetische Varianten des PKCα locus mit dieser Krankheit assoziiert werden. Diese Arbeiten bestätigen unabhängig die von der Gruppe um Prof. Baier postulierte Schlüsselrolle von PKCα in der Entwicklung dieser Krankheit beim Menschen, und lässt nun erstmals verstehen, wie genau der Immunangriff auf Gehirn und Rückenmark bei dieser Autoimmunerkrankung ausgelöst wird. Auch scheint diese neu identifizierte pro-inflammatorische PKCα Genwirkung bei chronischen Entzündungen des Verdauungstrakts wie etwa in Morbus Crohn beteiligt zu sein.
Dies könnte bedeuten, dass in verschiedenen Th17-mediierten Entzündungserkrankungen die gleichen grundlegenden Mechanismen ablaufen. „Die kausale Verflechtung von PKCα mit diesen immuno-pathophysiologischen Zuständen macht es natürlich zu einem interessanten Zielprotein für die Wirkstoffentwicklung“, betont Prof. Baier.
(G.Baier/D.Heidegger)
Links:
The Kinase PKCα Selectively Upregulates Interleukin-17A during Th17 Cell Immune Responses. Marlies Meisel, Natascha Hermann-Kleiter, Reinhard Hinterleitner, Thomas Gruber, Katarzyna Wachowicz, Christa Pfeifhofer-Obermair, Friedrich Fresser, Michael Leitges, Cristiana Soldani, Antonella Viola, Sandra Kaminski, Gottfried Baier. Immunity, 03 January 2013
http://dx.doi.org/10.1016/j.immuni.2012.09.021
PhD Program in Molecular Cell Biology and Oncology (MCBO)
http://www.mcbo.at/
Sektion für Zellgenetik
http://www.sfb021.at/baier/
EU-Projekt SYBILLA
http://www.sybilla-t-cell.de/