Umprogrammierte Killerzellen gegen Krebs
Krebszellen wenden verschiedene Tricks an, um dem Immunsystem zu entkommen. Die Forschungsgruppe um Prof. Gottfried Baier und Dr. Thomas Gruber am Department für Medizinische Genetik, Molekulare und Klinische Pharmakologie hat ein wichtiges Detail dieses pathologischen Krebs-„Immune Escape“-Tricks aufgeklärt. Nun berichten die WissenschafterInnen über die therapeutische Nutzung dieses Signalwegs, der entscheidenden Einfluss auf die Art der Anti-Tumorimmunantwort nimmt.
Cblb knockout Mäuse zeigen eine spontane Tumor-Abstoßung, die auch zu einer lang dauernden Resistenz gegen eine erneute Tumorapplikation führt. Dafür verantwortlich sind spezialisierte Immunzellen, sogenannte T-Zellen. Dies wurde sowohl nach experimenteller subkutaner Injektion von Tumorzellen sowie in Brustkrebs-, Leukämie- und Hautkrebs Mausmodellen bestätigt. Das Protein namens Cbl-b erscheint als vielversprechendes Therapieziel zur Steigerung der Tumorabstoßung durch die körpereigene Immunabwehr. Via Cbl-b Hemmung umprogrammierte Killerzellen sollen als neue Waffe gegen Krebs Tumorzellen besser erkennen und effizienter eliminieren. Erste Versuche dieser personalisierten Krebsmedizin „made in Austria“ sind vielversprechend - doch der Weg in die Therapie ist noch weit.
Erster Cbl-b Inhibitor und das Verfahren im Krebs Immunotherapie-Tiermodell erfolgreich validiert
„Um dieses Konzept therapeutisch zu nutzen, entwickelten wir nun einen Cbl-b Inhibitor via synthetischer siRNA. In Maus T-Zellen wird ex vivo dieser zentrale Regulator mittels siRNA ausgeschaltet, und die solcherart „aufgerüsteten“ T Zellen sind nun imstande, den Tumor in einer anderen Maus zum Schrumpfen zu bringen, wenn sie dieser injiziert werden“, erklärt Dr. Gruber. Mechanistisch werden die mittels RNA-Interferenztechniken so veränderten T-Zellen sensitiver und aktiver in der Tumorerkennung und -bekämpfung gemacht und können so eine schützende Tumorimmunität aufrechterhalten. Diese therapeutische Anti-Tumorwirkung konnte ohne erkennbares Risiko für Autoimmunreaktionen eingesetzt werden. Zudem ist die Hemmung von Cbl-b in humanen T Zellen ebenfalls effizient, und solcherart veränderte humane Immunzellen erweisen sich als wesentlich reaktiver als unbehandelte Zellen. Somit ist es dem Forscherteam in Mausmodellen und menschlichen Zellkultur-Experimenten gelungen, eine verbesserte Immunzelltherapie gegen Krebs präklinisch zu validieren. Diese Arbeiten sind im Rahmen von ONCOTYROL (http://www.oncotyrol.at/) und dem FWF Einzelprojekt P22207-B13 von Dr. Gruber entstanden.
Hohes Innovationspotenzial
Der Ansatz dieser personalisierten Anti-Tumorimmuntherapie besteht nun darin, patienteneigene T-Zellen ex vivo so zu verändern, dass sie – den PatientInnen reinjiziert – das Tumorgewebe effizienter attackieren, eine effektive Anti-Tumorimmunantwort einleiten und den Tumor abstoßen. Die Entwicklung dieser konzeptionell neuen und personalisierten Immuntherapie führt zur nebenwirkungsfreien Steigerung der spezifischen Tumorabstoßung durch die körpereigene Immunabwehr und hat somit breite Anwendungsmöglichkeiten. Eine gesonderte Einladung zur Vorstellung der Arbeit auch in der renommierten Fachzeitschrift OncoImmunology unterstreicht das internationale Interesse an den Innsbrucker Ergebnissen.
Dr. Baier: „Unsere Erfindung betrifft zum heutigen Status ein ex vivo Verfahren zur Erhöhung der Immunreaktivität von Immunzellen der PatientInnen mit nachfolgendem adoptiven Transfer. So könnte das in KrebspatientInnen bei der Tumorabwehr versagende Immunsystem in Richtung effektiver Anti-Tumorimmunität reaktiviert werden.“ Nach der nun im Tiermodell sowie in menschlichen Zellkultur-Experimenten erfolgten präklinischen Validierung wird dieser vielversprechende und im Detail ausgearbeitete Krebstherapieansatz vom österreichischen Wirtschaftspartner Apeiron Biologics in Wien einer klinischen Testung unterzogen.
(G. Baier/D. Heidegger)
Links:
Gruber T, Hinterleitner R, Pfeifhofer-Obermair C., Wolf D., and Baier G, Engineering effective T cell based anti-tumor immunity, OncoImmunology 2:2, 1–2; February 2013
http://www.landesbioscience.com/journals/oncoimmunology/article/22893/
Hinterleitner R, Gruber T, Pfeifhofer-Obermair C, Lutz-Nicoladoni C, Tzankov A, Schuster M, Penninger JM, Loibner H, Lametschwandtner G, Wolf D, Baier G.
Adoptive Transfer of siRNA Cblb-Silenced CD8+ T Lymphocytes Augments Tumor Vaccine Efficacy in a B16 Melanoma Model. PLoS One. 2012. 7(9):e44295.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Adoptive%20Transfer%20of%20siRNA%20Cblb-Silenced%20CD8%252B%20T%20Lymphocytes%20Augments%20Tumor%20Vaccine%20Efficacy%20in%20a%20B16%20Melanoma%20Model
Patent WO/2009/073905: METHOD FOR INCREASING IMMUNOREACTIVITY
http://patentscope.wipo.int/search/en/detail.jsf?docId=WO2009073905
myPoint: ONCOTYROL
https://www.i-med.ac.at/pr/presse/2009/06.html
Apeiron Biologics AG, Cancer immuno- and biotherapy project APN401
http://www.apeiron-biologics.com/
Sektion für Zellgenetik
http://www.sfb021.at/baier/