„Geschmacksrichtung von Proteinkinase C der T Zellen“
Die Forschungsgruppe um Prof. Gottfried Baier, Dr.in Christa Pfeifhofer-Obermair und Dr. Nikolaus Thuille am Department für Medizinische Genetik, Molekulare und Klinische Pharmakologie konnte durch eine im Rahmen des SFB021 entstandene, aktuelle Forschungsarbeit neue Erkenntnisse zur physiologischen Bedeutung von kritischen PKC Isotypen bei der Regulation der Immunantwort aufklären.
Die Proteinkinase C (PKC) ist eine phospholipid- abhängige Enzymfamilie und besitzt eine zentrale Aufgabe bei der intrazellulären Signalweiterleitung. Individuelle PKC Isotypen spielen eine bedeutende Rolle bei der Expression pro-inflammatorischer Mediatoren während einer Immunantwort. Die eingeleitete Gentranskription erfolgt dabei über eine Aktivierung von Transkriptionsfaktoren wie AP1, NFAT, R-SMAD und NFkappaB. Tatsächlich konnte durch den ersten Einsatz des PKC familienspezifischen Inhibitors „Sotrastaurin“ von Novartis (Evenou & Baier, J Pharmacology Exp Ther 2009) im Rahmen einer neuen immunosuppresiven Strategie eine deutliche Reduktion der Immunpathologie bei klinischen Erkrankungen erzielt werden.
T Zellen exprimieren zahlreiche PKC Isotypen gleichzeitig. Deshalb war es völlig unklar, welche Familienmitglieder an der Vermittlung dieses Signalweges für die (patho)physiologische Aufrechterhaltung des inflammatorischen Geschehens essentiell beteiligt sind. „Die Aktivierung der PKC ist ein integraler Bestandteil bei der Immunantwort. Ziel unserer langjährigen Arbeit war es daher, die Beteiligung und zelluläre Funktion der einzelnen Isotypen dieser Proteinkinasefamilie in primären T Zellen zu verstehen“, erklärt Prof. Baier
Selektive Rollen von PKC Isotypen bei der Immunantwort
Grundlage der vorliegenden Erkenntnisse waren biochemische, molekular-zellbiologische und gentechnische Zugänge, unter anderem die Generierung von PKC Einzel- und Doppelknockout Mauslinien. Damit gelang den ForscherInnen nun die Definition der essentiellen PKC Isotypen sowie deren Regulations- und Effektormechanismen bei der Kontrolle kritischer Aktivierungsprozesse der T Zellen.
Dr. Thuille: „In der soeben erschienenen Arbeit konnte zweifelsfrei gezeigt werden, dass PKCbeta und PKCtheta Isotypen einen funktionell redundanten Einfluss bei der Steuerung der Genexpression der für T Zellen essentiellen Zytokine ausüben. Mechanistisch zeigen unsere Studien, dass PKCbeta und PKCtheta im direkten Wechselspiel mit dem direkten Bindungspartner „Cylindromatosis Tumor Suppressor CYLD“ die Feinsteuerung der NFkappaB und NFAT abhängigen Transkription übernehmen.“ Neben der von uns jüngst etablierten Rolle von PKCalpha im TGFbeta Rezeptor Signalweg (Meisel et al., Immunity 2013), tragen die Ergebnisse dieser Arbeit wesentlich dazu bei, ein tiefer gehendes Verständnis für die molekularen Mechanismen verschiedener PKC Isotypen in immunphysiolgischen Abläufen zu erlangen.
Diese seit Jahren systematisch erbrachten Untersuchungsergebnisse der Arbeitsgruppe um Prof. Baier zur Beteiligung einzelner PKC Isotypen in der T Zellaktivierung flossen nun auch gebündelt in einen aktuellen Review bei Frontiers Immunology.
(G. Baier/D. Heidegger)
Links:
Involvement of distinct PKC gene products in T cell functions. Pfeifhofer-Obermair C, Thuille N, Baier G.; Front Immunol. 2012;3220.
http://dx.doi.org/10.3389/fimmu.2012.00220
PKCtheta/beta and CYLD Are Antagonistic Partners in the NFkappaB and NFAT Transactivation Pathways in Primary Mouse CD3(+) T LymphocytesPLoS One. Thuille N, Wachowicz K, Hermann-Kleiter N, Kaminski S, Fresser F, Lutz-Nicoladoni C, Leitges M, Thome M, Massoumi R, Baier G.; 2013;8:e53709. Epub 2013 Jan 15.
http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0053709
Spezialforschungsbereich SFB021: „Zellproliferation und Zelltod in Tumoren“
http://www.sfb021.at/
Hertha Firnberg Stipendiatin Dr. Christa Pfeifhofer-Obermair
https://www.i-med.ac.at/mypoint/archiv/2005062701.xml
Sektion für Zellgenetik
http://www.sfb021.at/baier/