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Im Fokus: Aktivierung von Caspase-2

Im Rahmen der Induktion des programmierten Zelltods (Apoptose) spielen proapoptotische Proteine der Bcl2-Familie, aber auch so genannte Caspasen eine zentrale Rolle. Diese eiweißspaltenden Enzyme (Proteasen) besitzen neben ihrer zelltodfördernden Wirkung auch Funktionen, die nicht immer direkt mit Zelltod assoziiert sind. ForscherInnen der Sektion für Entwicklungsimmunologie haben diese weniger erforschten Mechanismen unter die Lupe genommen.

Der Fokus des Forschungsteams um Univ.-Prof. Andreas Villunger, Leiter der Sektion für Entwicklungsimmunologie am Innsbrucker Biozentrum, liegt auf den molekularen Mechanismen der Apoptose - einem genetischen Programm, das jeder Zelle innewohnt und dazu dient, entartete, schlecht funktionierende oder überalterte Zellen gezielt zu entfernen Zahlreiche Beiträge der Innsbrucker WissenschafterInnen aus der Sektion für Entwicklungsimmunologie zur Funktion der zelltodinduzierenden Proteine der Bcl2-Familie fanden bereits internationale Beachtung in der Wissenschaftsgemeinde.

Protease mit multiplen Funktionen

Schon vor einigen Jahren warf das Team um Prof. Villunger auch einen Blick auf die Protease Caspase-2 und konnte nachweisen, dass dieses grundsätzlich zelltodvermittelnde Enzym beim Tod der Zelle nach DNA-Schädigung durch z.B. Gammastrahlung, entgegen gängiger Meinung, eine eher untergeordnete Rolle spielt. Caspase-2 ist bis heute wenig erforscht, weil spezifische Substrate dieses, evolutionär betrachtet hoch konservierten Enzyms, fehlen. Einzelne Phänomene in Caspase-2-defizienten Zellen, wie z.B. die verminderte Stabilisierung des Tumorsuppressors p53 und p21 Expression, weisen jedoch darauf hin, dass Caspase-2 möglicherweise eine Rolle in der Zellzykluskontrolle spielt. Wenn Caspase-2 fehlt, läuft dieser Prozess bei DNA-Schädigung nicht mehr korrekt ab, und ist Gegenstand aktueller Forschungen.

In zwei Übersichtsartikeln und zwei weiteren Forschungsarbeiten - veröffentlicht in den Wissenschaftsmagazinen Journal of Cell Science, Oncogene sowie Cell Death and Differentiation - analysierten und durchleuchteten Mag.Dr. Luca Fava (EMBO-Fellow) , Dr.ⁱⁿ Claudia Manzl (Inst. für Pathologie), Dipl.-Biol. Florian Bock PhD (ehem. Doktorand der Molekularen Onkologie) und Prof. Andreas Villunger die Aktivierung von Caspase-2 und dabei auch die Rolle von PIDD (p53-induced protein with a death domain). Dabei wurde etwa festgestellt, dass PIDD nur einer von verschiedenen Aktivatoren von Caspase-2 sein kann. PIDD besitzt aber auch eine zusätzliche und wie es scheint, widersprüchliche Funktion, in dem es in Stresssituationen einerseits bei der durch DNA-Schäden verursachten Caspase-2 Aktvierung und Zelltod relevant ist, andererseits aber auch den NF-kB Signalweg aktiviert. Dieser Signalweg, so wird angenommen, sichert das Überleben der Zelle und erlaubt somit die Reparatur der geschädigten DNA. Eine Hauptaufgabe von NF-kB ist aber eigentlich die Kontrolle von Entzündungen, wodurch der Signalweg auch mit der Entstehung bestimmter Krebserkrankungen im Zusammenhang steht.

Die Rolle von Caspase-2 als Tumorsuppressor und PIDD als Onkogene wurde von den ForscherInnen um Prof. Villunger in weiteren Untersuchungen bestätigt und soll nun mit KollegInnen in Salzburg auf deren Relevanz bei humanen Tumoren untersucht werden. „Entwicklungsbiologisch gesehen dürfte Caspase-2 verschiedenste Aufgaben inne gehabt haben, die dann evolutionär von verschiedenen Caspasen übernommen wurden, sodass dieses Protease heute so etwas wie Hintergrundarbeit leistet“, kommentiert Prof. Villunger die Ergebnisse der aktuellen Forschungsarbeiten, die mit Unterstützungen aus dem SFB 021 „Zellproliferation und Zelltod in Tumoren“, dem TWF sowie der Krebshilfe Tirol entstanden sind.

(D. Heidegger)

Links:

Caspase-2 at a glance. Fava LL, Bock FJ, Geley S, Villunger A., J Cell Sci. 2012 Dec 15;125(Pt 24):5911-5.
http://dx.doi.org/10.1242/jcs.115105

Loss of PIDD limits NF-κB activation and cytokine production but not cell survival or transformation after DNA damage. F J Bock, G Krumschnabel, C Manzl, L Peintner, M C Tanzer, N Hermann-Kleiter, G Baier, L Llacuna, J Yelamos and A Villunger, Cell Death and Differentiation advance online publication, 14 December 2012.
http://dx.doi.org/10.1038/cdd.2012.152

PIDDosome-independent tumor suppression by Caspase-2. C Manzl, L Peintner, G Krumschnabel, F Bock, V Labi,4, M Drach, A Newbold, R Johnstone and Andreas Villunger, Cell Death and Differentiation (2012) 19, 1722–1732; published online 18 May 2012
http://dx.doi.org/10.1038/cdd.2012.54

P53-induced protein with a death domain (PIDD): master of puppets? Bock FJ, Peintner L, Tanzer M, Manzl C, Villunger A. Oncogene. 2012 Nov 8;31(45):4733-9. Epub 2012 Jan 23.
http://dx.doi.org/10.1038/onc.2011.639

Sektion für Entwicklungsimmunologie
http://www.apoptosis.at/

Biozentrum
http://biocenter.i-med.ac.at/