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Messbare Initialzündung für Muskelkontraktion

Einige Muskelerkrankungen, Myopathien, können bislang nicht eindeutig molekular erklärt werden. Neue Erkenntnisse aus dem Labor von Prof. Manfred Grabner (Biochemische Pharmakologie) zur Rolle einer Kalziumkanaluntereinheit als Schalter zur Einleitung der Muskelkontraktion könnten diesem Defizit entgegenwirken. Die Forschungsarbeit wurde im renommierten Fachjournal Proceedings of the National Academy of Sciences, kurz PNAS, veröffentlicht.

Der Prozess der Umsetzung eines Nervenimpulses in eine Muskelkontraktion, die sogenannte Erregungs-Kontraktions-Kopplung (EKK / ECC) in der Skelettmuskulatur stellt seit mehreren Jahren das zentrale Forschungsgebiet des Labors von Univ.-Prof. Manfred Grabner an der Sektion für Biochemische Pharmakologie (Department für Medizinische Genetik, Molekulare und Klinische Pharmakologie) dar. Dieser EKK-Apparat der Muskelzelle besteht aus zwei Kalziumkanälen: dem Spannungssensor (Dihydropyridinrezeptor, DHPR) in der Zellwand und dem intrazellulären SR Kalzium-Freisetzungskanal (Ryanodinrezeptor, RyR; SR steht für Sarkoplasmatisches Retikulum und dient der Regulation der Muskelkontraktion). Schon in der Vergangenheit konnte Prof. Grabner mit KollegInnen zeigen, dass die räumliche Anordnung der beiden Kalziumkanäle zueinander eine entscheidende Rolle für die Funktion des Kopplungsapparats spielt und eine intrazelluläre Untereinheit des DHPR, nämlich β_1a, für diese spezifische ultrastrukturelle Ordnung verantwortlich ist.

Relevante Rolle von DHPR β_1a

In der rezenten Forschungsarbeit, die gemeinsam mit der bekannten Expertin für Elektronenmikroskopie, Prof.ⁱⁿ Clara Franzini-Armstrong vom Department of Cell and Developmental Biology der University of Pennsylvania und dem inzwischen graduierten MCBO (Molecular Cell Biology and Oncology) Dissertanten Vinayakumar Bhat entstanden ist, kann Anamika Dayal aus Prof. Grabners Labor die essentielle Rolle der DHPR β_1a Untereinheit noch untermauern. „β_1a ist unseren Untersuchungen zufolge keinesfalls, wie lange angenommen, nur ein Vehikel, das den DHPR Komplex an die Zellmembran führt.  β_1a fungiert auch als Schalter, der es der DHPR a₁ Untereinheit erst ermöglicht, die Membranspannung nach einer Depolarisation zu erfühlen. Die Interaktion zweier Proteindomänen der β_1a Untereinheit, nämlich der SH3 Domäne und eines C-terminalen Poly-Prolin-Motives dürfte für diese Funktion ausschlaggebend sein“, so Erstautorin Dayal. Für ihre Untersuchungen bedienten sich die ForscherInnen um Prof. Grabner des an der Sektion etablierten Zebrafisch-Modellorganismus, der aufgrund der Hautatmung, trotz fehlender DHPR β_1a Untereinheit, relativ lange überlebt und damit die Arbeit an voll ausdifferenzierten Muskelzellen ermöglicht.

Vor dem Hintergrund eines möglicherweise mutierten Poly-Prolin-Motives oder von Punktmutationen in der β_1a SH3 Domäne gewinnen diese Erkenntnisse auch diagnostische Relevanz, „zumal ungeklärte Myopathien daraufhin bisher noch nicht untersucht werden konnten“, berichtet Prof. Grabner.

(D.Heidegger)

Links:

Domain cooperativity in the β_1a subunit is essential for dihydropyridine receptor voltage sensing in skeletal muscle. Dayal A, Bhat V, Franzini-Armstrong C, Grabner M, Proc Natl Acad Sci U S A. 2013 Apr 30;110(18):7488-93. doi: 10.1073/pnas.1301087110. Epub 2013 Apr 15.
http://www.pnas.org/content/110/18/7488.full.pdf+html?with-ds=yes

Grabner Lab
http://www.grabner-lab.at.tf/

Sektion für Biochemische Pharmakologie
https://www.i-med.ac.at/ibp/

PhD Program in Molecular Cell Biology and Oncology at the Innsbruck Medical University (MCBO)
http://www.mcbo.at/pages.php?lang=de&page=78