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Neue Partner für alte Kinasen

Drei Arbeiten aus dem von Univ.-Prof. Mag. Dr. Jakob Troppmair geleiteten Daniel Swarovski Forschungslabor an der Univ.-Klinik für Viszeral-, Transplant und Thoraxchirurgie (Direktor: Univ.-Prof. Dr. Johann Pratschke) befassen sich mit neuen Therapieansätzen bei Krebs und Ischämie/Reperfusionsschaden (IRI), wie er im Rahmen der Transplantation solider Organe auftritt. Gemeinsam sind den beiden Szenarien die Beteiligung von Sauerstoffradikalen (ROS) und intrazellulären Signalwegen.

Signalwegshemmer sind in der Behandlung von Krebserkrankungen klinisch von Bedeutung, während der Einsatz von Antioxidantien bei der Verhinderung des IRI – Gewebeschädigung durch unterbrochene Blutzufuhr und darauf folgender Wiederdurchblutung – jedoch kaum Wirkung gezeigt hat.

„Unsere Arbeiten zielen darauf ab“, erklärt Jakob Troppmair, „durch Beeinflussung intrazellulärer Signalwege den Anstieg zellulärer ROS Spiegel zu verhindern, bevor eine Kaskade von Ereignissen in Gang gesetzt wird, die schließlich zur Organschädigung führt“. Bereits in früheren Arbeiten konnten er und sein Team zeigen, dass die mit einer Häufigkeit von bis zu 60 Prozent in menschlichen Tumoren mutierten RAF Onkogene in der Lage sind, ROS Spiegel in Zellen niedrig zu halten – als Teil ihrer Strategie, das Zellüberleben zu sichern.

Neue Einblicke in intrazelluläre Signalwege

In der kürzlich im Fachjournal Experimental Cell Research erschienen Arbeit “RAF and antioxidants prevent cell death induction after growth factor abrogation through regulation of Bcl-2 proteins” klärte Dr.in Katarzyna Koziel im Rahmen ihrer im FWF-geförderten Doktoratskolleg MCBO angefertigten Doktorarbeit auf, wie die Reduktion der ROS Konzentration durch RAF Onkogene die Aktivierung der Apoptosemaschinerie im Detail verhindert. „Besonders relevant ist der Nachweis“, so die Erstautorin, „dass RAF nicht zu einer Steigerung antioxidativer Kontrollmechanismen führt, was die Möglichkeit eröffnet, die Bildung von ROS mittels RAF-abhängiger Signalwege direkt zu beeinflussen.“

Gegenteilige Effekte auf zelluläre ROS konnte die Arbeitsgruppe bereits früher für die Stresskinase p38MAPK postulieren. Da dieses Signalmolekül während der Transplantation im Zeitfenster aktiviert wird, in dem auch die ROS Spiegel ansteigen, untersuchte Dr. Muhammad Imtiaz Ashraf einen möglichen Zusammenhang zwischen beiden Prozessen. In der nun vorliegenden, in Cell Communication & Signaling veröffentlichten Arbeit, bestätigte er den p38MAPK-abhängigen Anstieg von mitochondrialem ROS. „Entscheidend war aber die Demonstration, dass der Einsatz eines niedermolekularen p38MAPK Hemmers den Ischämie/Reperfusionsschaden an der Niere und den damit einhergehenden Funktionsverlust verhindern konnte“, erklärt Dr. Ashraf. Molekularbiologische Untersuchungen an den behandelten Organen legen den Schluss nahe, dass dafür die Verhinderung des Anstieges der ROS Spiegel verantwortlich war.

Kinasehemmer werden auch im Bereich der Onkologie erfolgreich eingesetzt. Therapierückschläge resultierten vor allem aus der Tatsache, dass – wie im Fall des BRAF Hemmers bei der Behandlung des Melanoms – Tumoren resistent gegen solche Medikamente werden. Neuartige Hemmer, die wichtige Interaktionen von Onkogenen mit anderen Proteinen verhindern, könnten hier alternative Behandlungsmöglichkeiten darstellen. In einer Zusammenarbeit mit dem Institut für Pharmazie der Universität Innsbruck (Univ.-Prof. Dr. Hermann Stuppner) und dem Cancer Research UK Centre der Universität Southampton gelang es Dr.in Marion Enthammer und KollegInnen im Rahmen eines ONCOTYROL Projekts, die niedermolekulare Substanz Thio-2 zu isolieren und zu charakterisieren. „Thio-2 blockierte nicht nur wichtige Proteininteraktionen des BRAF Onkogens, sondern auch das Wachstum von Krebszellen, darunter auch von Melanomzellen, die bereits resistent gegen einen BRAF-Inhibitor geworden sind“, beschreibt die Autorin die zentralen Erkenntnisse.

„Diese Arbeiten zeigen, dass das Verständnis um das Zusammenspiel von intrazellulären Signalmolekülen mit mitochondrialen oder anderen Systemen der ROS Produktion oder wichtigen Proteinbindepartnern neue therapeutische Ansätze erschließt“, betont Laborleiter Troppmair.

(D.Heidegger/J.Troppmair)

Links:

RAF and antioxidants prevent cell death induction after growth factor abrogation through regulation of Bcl-2 proteins. Koziel K, Smigelskaite J, Drasche A, Enthammer M, Ashraf MI, Khalid S,Troppmair J. Exp Cell Res. 2013 Oct 15;319(17):2728-38. Epub 2013 Aug 7. http://dx.doi.org/10.1016/j.yexcr.2013.07.029

A p38MAPK/MK2 signaling pathway leading to redox stress, cell death and ischemia/reperfusion injury. Ashraf MI, Ebner M, Wallner C, Haller M, Khalid S, Schwelberger H, Koziel K, Enthammer M, Hermann M, Sickinger S, Soleiman A, Steger C, Vallant S, Sucher R, Brandacher G, Santer P, Dragun D, Troppmair J. Cell Commun Signal. 2014 Jan 14;12(1):6.
http://dx.doi.org/10.1186/1478-811X-12-6

Isolation of a novel thioflavin S-derived compound that inhibits BAG-1-mediated protein interactions and targets BRAF inhibitor-resistant cell lines. Enthammer M, Papadakis ES, Salomé Gachet M, Deutsch M, Schwaiger S, Koziel K, Ashraf MI, Khalid S, Wolber G, Packham G, Cutress RI, Stuppner H, Troppmair J. Mol Cancer Ther. 2013 Nov;12(11):2400-14. Epub 2013 Sep 18.
http://dx.doi.org/10.1158/1535-7163.MCT-13-0142 

Doktoratskolleg MCBO
http://www.mcbo.at/pages.php

Oncotyrol
http://www.oncotyrol.at/