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Wie Zellen ihren Sondermüll entsorgen

Damit Zellen gesund bleiben, müssen sie ihren Müll entsorgen. Ein Team um David Teis von der Sektion für Zellbiologie des Biozentrums beschäftigt sich mit einer besonderen Art der „Müllentsorgung“ in Zellen. Neueste Forschungsergebnisse aus seinem Labor zeigen jetzt einen detaillierten Einblick in diesen fundamentalen biologischen Prozess und finden sich in der rezenten Ausgabe des Fachmagazins Journal of Cell Biology, in dem ihnen auch ein „in-focus“-Artikel gewidmet ist.

Zelluläre Qualitäts-Kontrollmechanismen stellen dabei sicher, dass Proteine, die ihre Funktion erfüllt haben, altern oder defekt werden, abgebaut und ihre Bestandteile „recycled“ werden. Dieses Müll-Management erfüllt somit essentielle Funktionen in der zellulären Homöostase. Der ESCRT-Protein-Komplex („endosomal sorting complex required for transport“) ermöglicht den spezifischen Abbau von integralen Membranproteinen in Lysosomen und ist somit mitverantwortlich für den Transport von „Sondermüll“ zu den Lysosomen. "Wird dieser entscheidende Abbau-Prozess aufgrund einer Fehlfunktion der ESCRT-Maschinerie gestört, kann das zu schwerwiegenden Erkrankungen wie Krebs oder Neurodegeneration führen", erklärt David Teis von der Sektion für Zellbiologie (Direktor: Prof. Dr. Lukas A. Huber), der am Innsbrucker Biozentrum das Membrane Traffic and Signaling Forschungslabor leitet.

Vps4 - Komplize bei der Müllverwertung

Schon in vorangegangenen Untersuchungen konnten David Teis und sein Team detaillierte Schritte dieses Prozesses darstellen, etwa, dass ESCRT-Proteine Müll-Container – sogenannte  MVBs (multivesicular bodies) – produzieren, in denen Membranproteine, die „ausgedient“ haben, für den Transport ins Lysosom verpackt werden. Wichtige Voraussetzung für den Bau dieser MVBs ist die Verformung der Membran durch den ESCRT-Komplex. Aufgrund seiner einzigartigen Fähigkeit, Membrane zu verbiegen wird der ESCRT-Komplex auch vom HI-Virus und anderen Retro-Viren „missbraucht“, um aus infizierten Wirtszellen zu knospen.

Wie die Membranen vom ESCRT Komplex verbogen werden, hat Manuel Alonso Y Adell, PhD Student im Doktoratskolleg MCBO,  nun genau unter die Lupe genommen. „Wir bedienten uns dafür“, so Erstautor Alonso Y Adell, „der Bäckerhefe - dem aufgrund der universellen Funktion der ESCRT Komplexes am besten geeigneten Modellsystem“. Durch gezielte genetische und biochemische Experimente konnte Manuel Alonso Y Adell nachweisen, dass der ESCRT-Komplex im Verlauf der Membrandeformierung auf die Unterstützung einer molekularen Maschine, dem AAA-ATPase Vps4 angewiesen ist. „Das Molekül Vps4 hilft den  ESCRT-Proteinen dabei, Membranen abzuschnüren – ein essentieller Schritt für die Biogenese von MVBs.“ erklärt Alonso Y Adell.

Zur optimalen Darstellung dieses Vorgangs in Zellen, fanden Manuel Alonso Y Adell und seine Kollegen Unterstützung bei den Wissenschaftern Georg F. Vogel und Michael W. Hess von der Sektion für Histologie und Embryologie (Direktor: ao.Univ.-Prof. Dr. Günter Klima). Mittels Elektronentomographie war es möglich, die räumliche Struktur der Vesikel und den Ablauf dieses Prozesses sichtbar zu machen.

„Nachdem wir jetzt die ‚Player’ kennen und besser verstehen, welchen Schritt die ESCRT-Komplexe während des Aufbaus der Müll-Container bewerkstelligen, interessiert uns nun, wie sie das machen und auch, was passiert, wenn sie es nicht oder fehlerhaft tun. Nur so lässt sich das Verständnis für ESCRT assoziierte Krankheiten wie Krebs, Neuro-Degeneration und AIDS weiter verbessern“, skizziert David Teis das Forschungsinteresse seines Teams. Die Forschungsleistung von David Teis uns seinem Team werden durch den FWF (START, SFB021, MCBO) und das Human Frontier Science Program (HFSP) unterstützt.

(D. Heidegger)

Links:

Coordinated binding of Vps4 to ESCRT-III drives membrane neck constriction during MVB vesicle formation. Adell MA1, Vogel GF, Pakdel M, Müller M, Lindner H, Hess MW, Teis D. . J Cell Biol. 2014 Apr 14;205(1):33-49. Epub 2014 Apr 7.
http://dx.doi.org/10.1083/jcb.201310114

In Focus: First remodel, then recycle
http://dx.doi.org/10.1083/jcb.2051if

Biozentrum Innsbruck
http://biocenter.i-med.ac.at

Sektion für Zellbiologie
https://www.i-med.ac.at/cellbio/

Sektion für Histologie und Embryologie
https://www.i-med.ac.at/ahe/histologie-embryologie/

MCBO PhD Program
http://mcbo.at/pages.php

Human Frontier Science Program
http://www.hfsp.org/