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Erste Hinweise auf immunregulierende Rolle des fettspaltenden Enzyms Alkylglycerol-Monooxygenase

Der genetische Bauplan des fettspaltenden Enzyms Alkylglycerol Monooxygenase wurde von der jungen Biochemikerin Assistenzprofessorin Mag.a Katrin Watschinger PhD bereits 2010 - nach jahrelanger, weltweiter Suche - entschlüsselt. Nun kann dem Enzym auch eine funktionelle Rolle in der angeborenen Immunantwort zugeschrieben werden. Die Fachzeitschrift Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) berichtet über die weitreichenden Erkenntnisse aus der Sektion für Biologische Chemie.

Aromatische Aminosäure Hydroxylasen, Stickstoffmonoxid-Synthasen und Alkylglycerol-Monooxygenasen sind drei Klassen von speziellen Enzymen, welche den Co-Faktor Tetrahydrobiopterin (BH4) für Stoffwechselvorgänge benötigen und bereits seit vielen Jahren im Fokus der Arbeitsgruppe um ao. Univ.-Prof. Dr. Ernst Werner an der Sektion für Biologische Chemie (Direktor Univ.-Prof. Dr. Klaus Scheffzek) des Innsbrucker Biozentrums stehen. BH4 wird im Körper zur Biosynthese von Botenstoffen für die Nervenreizleitung, zum Abbau von essentiellen Aminosäuren und Ether-Lipiden und zur Herstellung des Botenstoffes Stickstoffmonoxid benötigt. Bei dem erst Ende der 80er Jahre entdeckten, durch das Enzym Stickstoffmonoxid-Synthase hergestellten Stickstoffmonoxid (NO) handelt es sich um ein giftiges Gas, das im Körper die Nervenreizleitung, den Blutdruck und die Abwehr von Krankheitserregern durch das Immunsystem reguliert.

Wichtige Funktion aufgeklärt
Mit der Identifizierung der DNA-Sequenz des kleinen Eiweißmoleküls Alkylglycerol-Monooxygenase anhand eines eigens entwickelten Zellkulturmodells konnte Katrin Watschinger vor vier Jahren einen wichtigen Baustein für das Verständnis des menschlichen Fettstoffwechsels liefern, der es nun ermöglichte, an die Aufklärung der physiologischen Funktion des Enzyms heranzugehen. Eine rezente Forschungsarbeit des Teams findet sich in der aktuellen Ausgabe des renommierten Fachmagazins PNAS. „Auf der Basis modernster molekularbiologischer Techniken ist es uns gelungen“, so die junge Biochemikerin, „erstmals Makrophagen - wichtige Regulatoren der angeborenen Immunität – in Zellkulturen so zu manipulieren, dass entweder BH4 oder Alkylglycerol-Monooxygenase hinauf- oder hinunterreguliert wurde. In der vom FWF und der Südtiroler Landesregierung unterstützten Forschungsarbeit wurde damit der Effekt auf den Abbau der Ether Lipide und somit die Funktion in der Zelle ersichtlich“. Das Ergebnis: Abhängig davon, ob BH4 oder Alkylglycerol-Monooxygenase in der Zelle vorhanden waren, änderte sich die Anzahl der Etherlipid-Spaltungen. Und auch die Produktion des immunstimulierenden Stickstoffmonoxids NO wurde signifikant beeinflusst. Erstmals gelang außerdem der Nachweis, dass Alkylglycerole von den Zellen selbst gebildet werden, also endogene Metaboliten sind - eine Erkenntnis, die sich ausschließlich im Prozess der Hinunterregulierung des Etherlipid-Abbaus zeigt.

Gemeinsam mit dem derzeit in Cambridge forschenden Dr. Markus A. Keller aus dem Team um Prof. Werner war es möglich, 1000 verschiedene Lipidspezies mithilfe bioinformatischer Methoden zu charakterisieren und so dieses Ergebnis sichtbar zu machen. Das „Werkzeug“ für die Hinauf- bzw. Hinunterregulation von BH4 und Alkylglycerol Monooxygenase lieferte dabei ao.Univ.-Prof. Dr. Stephan Geley von der Sektion für Molekulare Pathophysiologie am Innsbrucker Biozentrum.

„Mit dieser Arbeit können wir dem Enzym Alkylglycerol-Monooxygenase eine relevante Rolle in der angeborenen Immunantwort zuweisen. Nachdem es bereits zahlreiche Berichte gibt, die zeigen, dass Alkylglycerole, welche in Fischöl enthalten sind, immunstimulierende Wirkungen haben,  bleibt zu klären, ob wir damit auch jenen Mechanismus entdeckt haben, auf dem diese Wirkungen basieren könnten“, resümiert Seniorautor Prof. Werner.

(D.Heidegger)

Links:

Tetrahydrobiopterin and alkylglycerol monooxygenase substantially alter the murine macrophage lipidome. Watschinger K, Keller MA, McNeill E, Alam MT, Lai S, Sailer S, Rauch V, Patel J, Hermetter A, Golderer G, Geley S, Werner-Felmayer G, Plumb RS, Astarita G, Ralser M, Channon K, Werner ER. Proc Natl Acad Sci U S A. 2015 Feb 9. pii: 201414887. [Epub ahead of print]
http://dx.doi.org/10.1073/pnas.1414887112

Biozentrum Innsbruck
http://biocenter.i-med.ac.at/

Sektion für Biologische Chemie
https://www.i-med.ac.at/imcbc/molecularcellbiologyfolder/molcellbiol.html

Arbeitsgruppe Ernst R. Werner
https://www.i-med.ac.at/imcbc/staff_doc/ernst_werner.html

Archiv: Biozentrum Innsbruck: Gen für Fettstoffwechselreaktion gefunden
https://www.i-med.ac.at/mypoint/archiv/2010081201.xml