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Tryptophanabbau bei HämophilieA
Die Bildung von Hemmkörpern ist eines der Hauptprobleme bei der Behandlung von Hämophilie A (Bluterkrankheit) Patienten mit dem Gerinnungshemmer Faktor VIII. In einem soeben im renommierten Journal of Clinical Investigations veröffentlichten Kooperationsprojekt konnte ein Team um den Biochemiker ao.Univ.-Prof. Dr. Dietmar Fuchs wesentliche Beiträge zur Rolle eines Tryptophan abbauenden Enzyms in der Regulation der Bildung von Inhibitormolekülen von Faktor VIII liefern.
Tryptophan ist eine von 20 Aminosäuren, die in allen lebenden Organismen zum Aufbau von Proteinen benötigt werden. Dabei ist Tryptophan eine von acht sogenannten essentiellen Aminosäuren, die der menschliche Organismus nicht selbst synthetisieren kann und daher vor allem durch die Nahrung aufnehmen muss.
Zentrale Rolle von IDO1 beim Tryptophanabbau
Das Team um Prof. Dietmar Fuchs an der Sektion für Biologische Chemie (Direktor Univ.-Prof. Dr. Klaus Scheffzek) am Innsbrucker Biozentrum ist eine der weltweit führenden Arbeitsgruppen, die sich mit wissenschaftlichen Fragestellungen rund um den Abbau der Aminosäure Tryptophan beschäftigen. „Tryptophanentzug ist Teil einer Verteidigungsstrategie des menschlichen Immunsystems gegen Virusinfektionen und maligne Tumorerkrankungen: Wird ein solches Krankheitsgeschehen vom Immunsystem erkannt, beginnt es durch den aktiven Abbau von Tryptophan, die Syntheseleistung von Zellen für Proteine gezielt zu beeinträchtigen mit dem Ziel, die Reproduktion von Krankheitserregern und die Vermehrung maligne entarteter Zellen zu stoppen“, erklärt der Biochemiker grundlegende Erkenntnisse.
Das für diesen immunologisch induzierten Tryptophanabbau wichtigste Enzym ist Indolamin 2,3-Dioxygenase, kurz IDO1, das durch spezifische Botenstoffe des Immunsystems wie Interferone aktiviert wird. Als Nebenwirkung wird insbesondere bei chronischer Aktivierung der IDO1 auch die Funktion normaler Zellen gestört, was etwa zur Entstehung von Blutarmut (Anämie) und Gewichtsverlust (Kachexie) führen kann. „Außerdem führt der entstehende Mangel an Tryptophan auch zu einer Verminderung des Glückshormons Serotonin, das aus Tryptophan gebildet wird, sodass die Wahrscheinlichkeit von Gefühlsstörungen bis hin zur Depression bei solchen PatientInnen zunimmt“, weiß Prof. Fuchs aus eigenen Forschungserkenntnissen. Tatsächlich treten diese Symptome sehr häufig bei Krankheiten auf, die von einer chronischen Entzündung begleitet werden, sowie bei PatientInnen, die mit immunstimulierenden Zytokinen behandelt werden.
Neue Strategien zur Vermeidung der Inhibitorbildung
Die weitere Abklärung der Beteiligung der IDO1 Aktivität im Rahmen klinisch-pathologischer Zustände war somit Ziel eines multizentrischen Kooperationsprojekts, an dem die italienische Forscherin Francesca Fallarino, PhD und MitarbeiterInnen vom Department für Experimentelle Medizin der Universität Perugia, ein internationales Konsortium mit Partnern der Universitäten Mailand, Neapel, Rom, Vicenza und Castelfranco Veneto sowie der McMaster University in Hamilton, Ontario (Kanada), sowie die Arbeitsgruppe um Prof. Fuchs beteiligt waren.
In der soeben im angesehenen Journal of Clinical Investigations publizierten Arbeit wurde in einem Mausmodell für Hämophilie erstmalig experimentell nachgewiesen, dass IDO1 eine entscheidende Rolle in der Regulation der Bildung von Inhibitormolekülen von Faktor VIII spielt. „Vor dem Hintergrund, dass die Bildung von inhibierenden Antikörpern eines der Hauptprobleme bei der Behandlung von Hämophilie A Patienten mit dem Gerinnungshemmer Faktor VIII ist, haben die neuen Erkenntnisse besondere Bedeutung für die Entwicklung neuartiger Strategien zur Vermeidung der Inhibitorbildung während der therapeutischen Verabreichung von Gerinnungshemmern“, resümiert Prof. Fuchs.
Arbeitsgruppe Prof. Fuchs
Die Arbeitsgruppe von Prof. Dietmar Fuchs an der Sektion für Biologische Chemie beschäftigt sich seit vielen Jahren mit biochemischen Veränderungen, die während einer Immunreaktion ausgelöst werden sowie deren diagnostischen und pathogenetischen Bedeutung vor allem bei chronischen Erkrankungen wie HIV-1 Infektion und bösartigen Tumoren. Im Vordergrund steht dabei der Neopterin- und Tryptophanstoffwechsel und deren Beitrag für die Entstehung von Immundefizienz, Anämie, Kachexie und neuropsychiatrischen Veränderungen bei chronisch entzündlichen Prozessen. Besonders produktiv war die Arbeitsgruppe von Prof. Fuchs in der Entwicklung neuer pathogenetischer Modelle und methodisch-analytischer Ansätze, die die Grundlage für eine Vielzahl von wissenschaftlichen Kooperationen mit Topinstitutionen weltweit bildete.
(D.Fuchs/D.Heidegger)
Links:
IDO1 suppresses inhibitor development in hemophilia A treated with factor VIII. Matino D, Gargaro M, Santagostino E, Di Minno MN, Castaman G, Morfini M, Rocino A, Mancuso ME, Di Minno G, Coppola A, Talesa VN, Volpi C, Vacca C, Orabona C, Iannitti R, Mazzucconi MG, Santoro C, Tosti A, Chiappalupi S, Sorci G, Tagariello G, Belvini D, Radossi P, Landolfi R, Fuchs D, Boon L, Pirro M, Marchesini E, Grohmann U, Puccetti P, Iorio A, Fallarino F. J Clin Invest. 2015 Oct 1;125(10):3766-81. Epub 2015 Aug 31.
http://dx.doi.org./10.1172/JCI81859
Arbeitsgruppe Prof.Fuchs
Sektion für Biologische Chemie
https://www.i-med.ac.at/imcbc/molecularcellbiologyfolder/molcellbiol.html
Biozentrum Innsbruck
http://biocenter.i-med.ac.at/