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Neuer Entzündungsmechanismus birgt Therapiepotenzial

Einer aktuellen, interdisziplinären Forschungsarbeit unter der Federführung der Sektion für Zellbiologie des Biozentrums gelingt es, einen neuen Mechanismus im Zusammenhang mit der Regulation von Entzündungsgenen zu enttarnen und so einen vielversprechenden Angriffspunkt für die Entwicklung innovativer Therapieoptionen bei Autoimmunerkrankungen und Krebs zur Verfügung zu stellen. Die ForscherInnen berichten darüber in der renommierten Fachzeitschrift PNAS.

In der Regulation der Immunantwort spielt der Transkriptionsfaktor NF-κB (nuclear factor 'kappa-light-chain-enhancer' of activated B-cell) eine zentrale Rolle. Die Bezeichnung NF-κB ist eine Sammelbezeichnung für eine Familie von Signalproteinen, die auch als Rel-Familie bekannt sind. In Säugetieren existieren fünf bekannte Untereinheiten. Die Aktivierung dieser, gleichsam als Entzündungsschalter fungierenden Protein-Familie und deren Genregulation wird mit der Entstehung von Autoimmun-, aber auch Krebserkrankungen in Verbindung gebracht und ist deshalb weltweit Gegenstand intensiver Forschung.

Enzym als neues, immunmodulierendes Angriffsziel
Die aus einer Forschungskooperation zwischen der Sektion für Zellbiologie und der Sektion für Klinische Biochemie des Biozentrums sowie der Sektion für Theoretische Chemie des Institut für Allgemeine, Anorganisch u. Theoretische Chemie der Universität Innsbruck hervorgegangene, soeben im renommierten PNAS veröffentlichte Forschungsarbeit entlarvt nun einen neuen, hemmenden Mechanismus, welcher die – zeitlich limitierte – NF-κB-Aktivierung über das proinflammatorische Zytokin TNF-α reguliert. „In unseren Untersuchungen konnten wir zeigen“, so der aus der Ukraine stammende und seit zwei Jahren im Team um Univ.-Prof. Lukas A. Huber forschende Studienleiter PD Dr. Taras Valovka, „dass ein Enzym mit dem Namen Protein Arginine Methyltransferase 1 (PRMT1) die Expression inflammatorischer Gene kontrolliert, indem es zwei Methylgruppen, asymmetrisch, an eine bestimme Aminosäure der transaktivierenden Untereinheit von NF-κB anhängt.“

Diese posttranslationale Modifikation von NF-κB unterdrückt die DNA-Bindungsaktivität und verhindert somit die Genexpression. Inwieweit sich PRMT1 vor diesem Hintergrund als vielversprechendes Angriffsziel zur Eindämmung der NF-κB induzierten, überschießenden Immunantwort eignet, sollen nun weitere Forschungen zeigen.

„Neben der erstmaligen Darstellung dieses Entzündungsmechanismus ist es dank der interdisziplinären, von FWF und ÖAW unterstützen Zusammenarbeit und mit der Expertise der Teams um Prof. Huber, der Sektion für Klinische Biochemie um Prof. Herbert Lindner und der Sektion für Theoretische Chemie der Universität Innsbruck, unter Prof. Klaus Liedl außerdem gelungen, die dieser Regulation zugrunde liegenden molekularen Mechanismen im Detail aufzuklären und so zum besseren Verständnis NF-κB beteiligter Erkrankungen beizutragen“, betont der Zellbiologe und Biochemiker Taras Valovka.

(D. Heidegger)

Links:

Asymmetric arginine dimethylation of RelA provides a repressive mark to modulate TNFα/NF-κB response.
Sektion für Zellbiologie
Sektion für Klinische Biochemie
Biozentrum Innsbruck
Sektion für Theoretische Chemie (Universität Innsbruck)