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Neuer Biomarker als innovatives Instrument für die Präzisionstherapie bei Leukämie

Der Einsatz moderner Targeted-Drugs bei der Bluterkrankung Chronische myeloische Leukämie (CML) gilt als Paradigma erfolgreich praktizierter, gezielter Krebstherapie. Mit der Identifizierung eines neuen Biomarkers gelingt Innsbrucker Krebsforschern nun ein weiterer Fortschritt in der Präzisionstherapie. Der neue immunologische Marker L-Selektin (CD62L) erlaubt schon zum Zeitpunkt der Diagnose eine Prognose über die Aggressivität der CML und das individuelle molekulare Ansprechen auf die Therapie

Die zur Gruppe der Myeloproliferativen Neoplasien zählende Chronische Myeloische Leukämie (CML) resultiert aus einer genetischen Störung hämatopoetischer Stammzellen. An CML erkranken pro Jahr europaweit rund 6.500 Menschen neu. Mit Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI), dem medikamentösen „Goldstandard“ der CML-Behandlung, konnte die Lebenserwartung von CML-PatientInnen der von Gesunden inzwischen nahezu angeglichen werden. Die Schattenseite der Therapie zeigt sich in Nebenwirkungen der Dauertherapie, zumal die Medikamente nach bisherigem Kenntnisstand lebenslang eingenommen werden müssen. Seit kurzem weiß man, dass ein Teil der PatientInnen – jene, die molekular besonders gut ansprechen – die Medikamente schließlich absetzen und damit therapie- und nebenwirkungsfrei leben kann.

Therapieentscheidende Erkenntnis

Hier setzt die aktuelle, im hochrangigen Fachmagazin Journal of Clinical Oncology veröffentlichte Forschungsarbeit von Sieghart Sopper und Dominik Wolf an, die gemeinsam mit Günther Gastl, dem Direktor der Univ.-Klinik für Innere Medizin V (Hämatologie und Onkologie) an der Medizinischen Universität Innsbruck einen neuen Biomarker für die Aggressivität der CML und das Ansprechen auf die CML-Behandlung identifizieren konnten. Dem Ziel, schon vor Therapiestart jene PatientInnen identifizieren zu können, bei denen die bisherige Dauertherapie erfolgreich abgesetzt werden kann, kommt man damit entschieden näher. „Anhand eines umfassenden, zentral an der Innsbrucker Univ.-Klinik für Hämatologie und Onkologie durchgeführten Monitorings von Blutproben aus ganz Europa und anschließender Validierung der Daten an deutschen und australischen Kohorten konnte die Forschergruppe nachweisen, dass CML-PatientInnen mit hohen löslichen CD62L-Spiegeln eine aggressive Verlaufsform aufweisen. „Dies ist wahrscheinlich Folge eines hoch entzündlichen Tumormikromilieus, was mit einem schlechteren molekularen Ansprechen auf die Therapie verbunden ist“, erklärt Sieghart Sopper, der in Innsbruck u.a. die Arbeitsgruppe Tumorimmunologie leitet.

Mit dem neuen immunologischen Biomarker CD62L (L-Selektin) steht der modernen Krebsbehandlung nun ein innovatives Instrument für eine zielgenauere Therapiewahl zur Verfügung.

Durch die Therapie mit Tyrosinkinaseninhibitoren (TKI) werden die leukämischen Zellen abgetötet. 

Ziel ist es, die Zahl der entarteten Zellen unter die Nachweisgrenze (tiefe molekulare Remission, TMR) 

zu bringen (B), was nur bei einem Teil der Patienten gelingt (C, Remission unter Therapie). Bei diesen 

PatientInnen kann nach einigen Jahren sogar im Rahmen von klinischen Studien die Therapie abgesetzt werden , 

wobei etwa die Hälfte auch nach Jahren ohne Rückfall bleibt (Therapie freie Remission). 

Die Ergebnisse der Studie ermöglichen es, die PatientInnen zu identifizieren, die nicht so gut auf die 

Therapie ansprechen werden. Damit kann bei ihnen durch frühzeitige Intensivierung der Therapie die

Chance auf TMR, und damit in weiterer Folge Absetzen der Therapie erhöht werden.

Valider Biomarker mit Mehrwert

„Zwar wurden auch bislang auf klinischen Parametern basierende Risiko-Scores für die Therapiewahl herangezogen, doch valide Biomarker waren rar“, weiß Hämatologe Dominik Wolf, der in Innsbruck und Bonn bereits seit vielen Jahren zu Leukämie-Erkrankungen forscht und am Universitätsklinikum Bonn den Forschungsbereich Tumorimmunologie und als stellvertretender Klinikdirektor das myeloische Forschungsprogramm und den Bereich Knochenmarkstransplantation leitet. „Mit der neuen Erkenntnis wird es möglich sein, PatientInnen mit einer schlechteren Prognose von Beginn an mit wirksameren Substanzen oder Substanzkombinationen zu behandeln, um letztlich die Tumorlast so weit zu reduzieren, dass nach einiger Zeit die Therapie erfolgreich abgesetzt werden kann.“ Das Potenzial des Markers soll nun in weiteren malignen Bluterkrankungen, wie den Philadelphia Chromosom-negativen Myeloproliferativen Neoplasien und Myelodysplastischen Syndromen getestet werden.

Der aktuelle Forschungserfolg gelang im Rahmen eines Konsortiums von  ForscherInnen aus Österreich, Holland und Finnland, welches, eingebettet in die ENEST1st-Studie, noch zahlreiche weitere Forschungsfragen und Projekte bearbeitet. „Er ist ein weiterer Beleg für den wachsenden Stellenwert eines umfassenden Immunmonitorings im Bereich der Hämato-Onkologie. Die Beteiligung an einer Vielzahl von internationalen klinischen Studien zeigt zudem, dass die Innsbrucker-Bonner Forschungsgruppe mit an der Spitze dieser Entwicklung steht“, kommentiert Klinikdirektor Günther Gastl das Ergebnis.

(D. Heidegger)

Weiterführende Links:

Reduced CD62L Expression on T Cells and Increased Soluble CD62L Levels Predict Molecular Response to Tyrosine Kinase Inhibitor Therapy in Early Chronic-Phase Chronic Myelogenous Leukemia. Sieghart Sopper, Satu Mustjoki, Deborah White, Timothy Hughes, Peter Valent, Andreas Burchert, Bjørn T. Gjertsen, Günther Gastl, Matthias Baldauf, Zlatko Trajanoski, Frank Giles, Andreas Hochhaus, Thomas Ernst, Thomas Schenk, Jeroen J.W.M. Janssen, Gert J. Ossenkoppele, Kimmo Porkka, and Dominik Wolf. Journal of Clinical Oncology, published online before print November 7, 2016.
http://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2016.67.0893 

ENEST-First-Studie
http://www.nature.com/leu/journal/v30/n1/full/leu2015270a.html

Weitere Veröffentlichung im Rahmen des Konsortiums
http://clincancerres.aacrjournals.org/content/22/16/4030.long

Univ.-Klinik für Innere Medizin V
https://www.i-med.ac.at/patienten/ukl_inneremedizin5.html

AG Tumorimmunologie / Priv.-Doz. Dr. Sieghart Sopper
http://www.haematologie-onkologie.at/de/wissenschaft-forschung.html

Uniklinikum Bonn / Prof. Dr. Dominik Wolf
http://www.ukb.uni-bonn.de/42256bc8002af3e7/vwwebpagesbyid/A17E8F2AA640820FC125793C00559987