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Innovatives Tool für neue Einsichten in die Entstehung der Atherosklerose
Im Labor für Angiologie der Univ.-Klinik für Innere Medizin III forscht ao.Univ.-Prof. Dr. Peter Marschang mit seinem Team vorwiegend zur Pathogenese der Atherosklerose. Im Fokus steht dabei LRP1b, ein Membranrezeptor aus der LDL Rezeptorfamilie und dessen Einfluss auf die Zellproliferation. In jahrelanger Forschungsarbeit konnte das Team nun ein molekularbiologisches Tool entwickeln, das es ermöglicht, die Funktionen dieses ungewöhnlich großen Proteins direkt in der Zelle zu untersuchen.
Das LDL Rezeptor-related Protein 1b (LRP1b) ist ein Mitglied der LDL Rezeptorfamilie und gehört mit 4599 Aminosäuren zu den größten bekannten Membranrezeptoren mit derzeit noch weitgehend unbekannten Funktionen. „Wir wissen heute aber“, so der Angiologe Prof. Marschang, „dass LRP1b sowohl in der Krebsentstehung, als auch in der Entwicklung der Atherosklerose eine wichtige Rolle spielen dürfte“. So wurde nachgewiesen, dass das LRP1b Gen in verschiedenen Tumorzellen, etwa in nicht-kleinzelligen Lungenkarzinomzellen, häufig inaktiviert ist – LRP1b gilt deshalb als putativer Tumorsuppressor. Zusätzlich wurde der Rezeptor in glatten Muskelzellen der Arterienwand beschrieben, was seine mögliche Bedeutung in der Pathogenese der Atherosklerose untermauert.
Mit seinem Team (Mag. Dr. Arno Beer von der Univ.-Klinik für Innere Medizin IV, Dr. Michael Schreinlechner von der Univ.-Klinik für Innere Medizin III und DI Dr. Christoph Zenzmaier, dzt. FH Gesundheit) erforschte Prof. Marschang in den vergangenen Jahren unter anderem im Rahmen eines FWF-Projektes der Einfluss von LRP1b auf die Zellproliferation sowie die dafür verantwortlichen intrazellulären Signalwege.
Innovativ und exklusiv
In der kürzlich im Journal Oncotarget veröffentlichten Arbeit gelang es nun, die für diesen Rezeptor kodierende cDNA in ein Plasmid, also ein molekularbiologisches Transportvehikel zu verpacken. „So war es uns möglich“, erklärt Prof. Marschang, „die cDNA in humane Zellen einzuschleusen, sodass diese große Mengen des LRP1b Rezeptors produzieren. Aufgrund der Größe des Membranrezeptors (600 kDa) war es bisher nur möglich, Fragmente des Rezeptors in Zellen zu bringen und dadurch näher zu untersuchen“.
Die Konstruktion und Charakterisierung des innovativen Plasmids ist jahrelanger intensiver Forschungsarbeit und der Entwicklung einer spezifischen Polymerasekettenreaktion (PCR) Methode zu verdanken, womit sehr genau zwischen dem künstlich eingebrachten und dem endogenen, von der Zelle selbst gebildeten, LRP1b Rezeptor unterschieden werden kann. „Auf diese Weise erwarten wir uns neue Einsichten über die Funktionsweise von LRP1b im Zusammenhang mit der Zellproliferation und der Entstehung der Atherosklerose“, blickt Prof. Marschang auf kommende Forschungsvorhaben. Neben der aus einem früheren Forschungsaufenthalt von Prof. Marschang bestehenden Kooperation mit der UT Southwestern in Dallas ist die Medizinische Universität Innsbruck damit die einzige Forschungsstätte, der dieses Konstrukt für weitere Forschungsarbeiten zur Verfügung steht.
(D. Heidegger)
Links:
Expression of a recombinant full-length LRP1B receptor in human non-small cell lung cancer cells confirms the postulated growth-suppressing function of this large LDL receptor family member. Beer AG, Zenzmaier C, Schreinlechner M, Haas J, Dietrich MF, Herz J, Marschang P. Oncotarget. 2016 Sep 8. [Epub ahead of print]
http://dx.doi.org/10.18632/oncotarget.11897
Univ.-Klinik für Innere Medizin III (Kardiologie und Angiologie)
https://www.i-med.ac.at/patienten/kliniken/innere_medizin_3.html
Labor für experimentelle Angiologie
https://inneremed3.tirol-kliniken.at/page.cfm?vpath=forschung/experimentelle-forschung/experimentelle-angiologie