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Neues aus der „Epitranskriptomik“

Ein Forschungsteam um ao.Univ.-Prof.in Dr.in Alexandra Lusser von der Sektion für Molekularbiologie (Direktor: Univ.-Prof. Dr. Peter Loidl) am Biozentrum liefert neue und spannende Einblicke in den bis vor kurzem noch wenig beforschten Bereich der posttranskriptionellen Kontrolle der RNA. Demnach können neben den mengenmäßig häufigsten RNA Spezies auch messenger-RNAs (mRNA) und sogenannte long noncoding RNAs (lncRNA) nach ihrer Synthese im Zellkern modifiziert sein.

Dass die chemische Modifikation von RNA Basen wie Adenin, Uracil und Cytosin weit verbreitet zu sein scheint, wurde für häufige RNA-Typen wie die ribosomale RNA und die Transfer RNA bereits nachgewiesen.
Die bedeutendste Modifikation in der DNA ist die Cytosinmethylierung. In der RNA, vor allem in der mRNA, wurde bisher hauptsächlich Adeninmethylierung entdeckt. „In mehreren Studien der letzten beiden Jahre konnte bereits gezeigt werden, dass Adeninmethylierung die Funktion der mRNA stark beeinflussen kann. Spezifische Methylierungen können also dazu führen, dass die Stabilität der RNA oder die Translation der RNA verstärkt oder vermindert wird“, erklärt die Molekularbiologin, die am Biozentrum die Arbeitsgruppe Chromatin Assembly and Remodeling leitet und mit ihren aktuellen Forschungsarbeiten so etwas wie eine Vorreiterrolle auf dem Feld der „Epitranscriptomics“ einnimmt. Dieser Begriff wurde in Anlehnung an die sogenannten epigenetischen Mechanismen, die z.B. durch die Methylierung von Cytosinen in der DNA die Expression von Genen regulieren, geprägt, um die Bedeutung posttranskriptioneller Modifikationen an den RNA Basen für die Funktion der RNA zu beschreiben.

Postsynthetische Modifikation
Im Rahmen des vom FWF unterstützten Projekts „Cytosinmethylierung als neuer Mechanismus zur Regulation von lncRNAs“ ging das Team um Alexandra Lusser in gelungener Zusammenarbeit mit Mag.Dr. Dietmar Rieder von der Sektion für Bioinformatik sowie Univ.-Prof. Dr. Ronald Micura vom Institut für Organische Chemie der Universität Innsbruck nun der Frage nach, ob auch mRNA durch Cytosinmethylierung modifiziert werden kann und wenn ja, wie weit verbreitet sie in unterschiedlichen Säugerzellen und -geweben ist. Ein erster Hinweis darauf fand sich bereits in einer vorangegangen Studie, in der die lncRNAs HOTAIR und XIST analysiert wurden. „Hier konnten wir erstmals zeigen“, so Lusser, „dass beide RNAs, die wichtige genregulatorische Funktionen in humanen Zellen ausüben, an spezifischen Cytosinen methyliert werden können und dass dies im Fall von XIST dazu führt, dass die Bindung an einen ihrer Interaktionspartner verhindert wird“.

Pionierleistung in der RNA-Forschung
Um in der aktuellen, im renommierten Online-Journal Genome Biology veröffentlichten Arbeit die Verbreitung von Cytosinmethylierung in mRNAs und lncRNAs auf transkriptomweiter Ebene untersuchen zu können, bedienten sich die ForscherInnen einerseits pluripotenter embryonaler Stammzellen und andererseits des Gehirns als hochkomplexes Organ. „Damit ist es uns erstmals gelungen“, so die Erstautoren Thomas Amort MSc PhD und Mag.Dr. Dietmar Rieder, „mRNA Cytosinmethylierung zu kartieren und darzustellen, dass modifizierte Cytosine gehäuft in der Nähe des translationalen Startcodons auftreten und es interessante Unterschiede in der Häufigkeit und Verteilung zwischen Stammzellen und dem Gehirn gibt“. Die nächste große Herausforderung liegt damit in der Aufklärung der funktionellen Bedeutung dieser Modifikation.

Die Regulation der Aktivität von mRNAs und lncRNAs betrifft letztlich alle Prozesse des Lebens. „Die Ergebnisse aus den geplanten Studien sollen zu einem tieferen Verständnis verschiedenster zellulärer Vorgänge wie z.B. Zellzyklus, Entwicklung und Differenzierung führen und darüber hinaus Einblicke in die Entstehung bzw. Therapie bestimmter humaner Erkrankungen gewähren“, schließt Alexandra Lusser.

(D. Heidegger / A. Lusser)

Links:

Distinct 5-methylcytosine profiles in poly(A) RNA from mouse embryonic stem cells and brain. Thomas Amort†, Dietmar Rieder†, Alexandra Wille, Daria Khokhlova-Cubberley, Christian Riml, Lukas Trixl, Xi-Yu Jia, Ronald Micura and Alexandra Lusser. †Contributed equally. Genome Biology 2017, published 5 January 2017
http://dx.doi.org/10.1186/s13059-016-1139-1

Long non-coding RNAs as targets for cytosine methylation. Amort T, Soulière MF, Wille A, Jia XY, Fiegl H, Wörle H, Micura R, Lusser A., RNA Biol. 2013 Jun; 10(6):1003-8.
http://dx.doi.org/10.4161/rna.24454 

Group Lusser
https://www.i-med.ac.at/molbio/Research/Group-Lusser.html

Biozentrum Innsbruck
http://biocenter.i-med.ac.at/