Neuer Mechanismus zur gezielten Aktivierung des Tumorsuppressors p53 entschlüsselt
Fehler im Prozess der Zellteilung (Zytokinese) können zur Verdopplung des Genoms und damit zur Entstehung von Zellen mit vierfachem Chromosomensatz führen. Dieser „tetraploide“ Zustand kann zu „Aneuploidie“ (ungleiche Chromosomen-Verteilung) – ein Merkmal vieler Tumorzellen, verbunden mit oft schlechter Prognose – führen und stellt für das Team um Univ.-Prof. Dr. Andreas Villunger vom Biozentrum eine potentielle Angriffsfläche für neue Krebstherapien dar.
In ihrer aktuellen, soeben in Genes & Development erschienenen Forschungsarbeit beleuchten die ForscherInnen um Andreas Villunger, Leiter der Sektion für Entwicklungsimmunologie am Biozentrum, einen neuen Aktivierungsmechanismus des Tumorsuppressors p53 nach fehlerhafter Zytokinese.
Bereits seit vielen Jahren ist bekannt, dass der Transkriptionsfaktor p53 bei mehr als der Hälfte aller TumorpatientInnen durch Mutation oder Deletion inaktiviert ist, was seine kritische Rolle bei der Vermeidung von Krebs untermauert. In gesunden Zellen fungiert p53 als eine Art Bremse, die Zellen vor unkontrolliertem Wachstum nach defekter Zellteilung oder nach DNA Schädigung schützt. Im Visier des Forschungsteams um Andreas Villunger stehen deshalb auch jene Mechanismen, die zur Aktivierung des wichtigsten Tumorsuppressors nach fehlerhafter Zytokinese führen.
Unvollständige Zellteilung im Blickwinkel
Die Zellteilung ist ein eng regulierter Prozess. In der Regel erfolgt die Abschnürung und Teilung einer Mutter- in zwei Tochterzellen nach erfolgreicher Verdoppelung des Genoms mit höchster Präzision. Läuft dies nicht korrekt oder ungenau ab, wird dieser Prozess abgebrochen und es entsteht eine Zelle mit vier Chromosomensätzen (Tetraploidie). Um solche Zellen vor unkontrolliertem Wachstum und chromosomaler Instabilität zu schützen, wird die Kontrollfunktion des Proteins p53 benötigt. „Dieses frühe Stadium der potentiellen Tumorentstehung, dessen Beitrag zur Tumorevolution und jene Mechanismen, die zur Aktivierung von p53 führen, bilden momentan das Zentrum für unsere Suche nach neuen Ansätzen für die Krebstherapie“, berichtet Andreas Villunger, der mit seinem Team erst kürzlich nachweisen konnte, dass das Enzym Caspase-2, eine Protease mit sehr diversen Eigenschaften, die p53-Aktivierung stimulieren kann.
p53-Aktivierung durch Multiproteinkomplex
In der aktuellen Forschungsarbeit nahm das Team mit Erstautor Dr. Mag. Luca Fava den Prozess der p53 Aktivierung in tetraploiden Zellen unter die Lupe und beleuchtete die bislang unerforschten Mechanismen, die nach DNA-Verdoppelung und fehlerhafter Zytokinese zur p53-Aktivierung führen. Im Fokus stand ein als PIDDosom bekannter Multiproteinkomplex, bestehend aus den Proteasen PIDD1, RAIDD und Caspase-2. Mittels biochemischer als auch zellbiologischer Verfahren und mit Unterstützung weiterer Forschungsgruppen am Standort (Univ.-Prof. Dr. Günter Weiss, Innere Medizin VI, ao.Univ.-Prof. Dr. Stephan Geley, Sektion für Molekulare Pathophysiologie) wie auch des Biozentrums in Basel gelang es erstmals nachzuweisen, dass das eiweißspaltende Enzym Caspase-2 das onkogene Substrat MDM2 spaltet und somit dessen Funktion als Negativregulator von p53 aushebelt. „Das Protein p53 wird auf diese Weise stabilisiert und kann dadurch selektiv seine wachstumshemmende Wirkung entfalten“, erklärt Erstautor Luca Fava, der nach fünfjähriger Forschungsarbeit im Labor von Andreas Villunger nun mit einem 1-Million-$-Grant der Armenise Harvard Foundation nach Italien zurückkehrt, um in Trient am Zentrum für Integrative Biologie (CIBIO) sein eigenes Labor aufzubauen.
Mit der erstmaligen Beschreibung dieses Mechanismus der p53-Aktivierung erhellen die Innsbrucker ForscherInnen einen weiteren Baustein im zentralen Prozess der Zellzykluskontrolle und liefern vor dem Hintergrund des bevorstehenden Weltkrebstages einen neuen potentiellen Ansatz für die Entwicklung innovativer Krebstherapien. Letztendlich soll es gelingen, den Transkriptionsfaktor p53 gezielt pharmakologisch in Tumorzellen, die diesen noch nicht verloren haben, aktivieren zu können.
Die Forschung des Teams um Andreas Villunger wird durch den FWF und das Sonderprogramm Partnership in Research (PiR) der Christian Doppler Forschungsgesellschaft unterstützt.
(D. Heidegger)
Weiterführende Links:
The PIDDosome activates p53 in response to supernumerary centrosomes. Luca L. Fava, Fabian Schuler, Valentina Sladky, Manuel D. Haschka, Claudia Soratroi, Lisa Eiterer, Egon Demetz, Guenter Weiss, Stephan Geley, Erich A. Nigg and Andreas Villunger. Genes & Dev. 2017. 31: 34-45
http://dx.doi.org/10.1101/gad.289728.116
JCS Review
http://jcs.biologists.org/content/125/24/5911
NEWS-Archiv: Im Fokus: Aktivierung von Caspase-2
https://www.i-med.ac.at/mypoint/news/670784.html
Sektion für Entwicklungsimmunologie
http://www.apoptosis.at/
Biozentrum Innsbruck
http://biocenter.i-med.ac.at/
Center for Integrative Biology (CIBO)
http://www.cibio.unitn.it/
Armenise Harvard Foundation
http://www.armeniseharvard.org/