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Neue Biomarker-Methode zur Früherkennung der chronischen Nierenerkrankung

Unter den vielen neuen Erkenntnissen zu chronischen Nierenerkrankungen, die aus dem inzwischen abgeschlossenen Forschungsprojekt SysKID (Systems biology towards novel chronic kidney disease diagnosis and treatment) hervorgingen, findet sich auch eine neue, von ForscherInnen der Sektion für Genomik und RNomik und der Univ.-Klinik für Innere Medizin IV etablierte Biomarker-Methode. Die daraus generierten Antikörper aus Nukleinsäuren erleichtern Früherkennung und Prävention.

Mit dem kontinuierlichen Anstieg von Hypertonie und Diabeteserkrankungen in Europa nimmt auch die Inzidenz von Nieren-, Herz- und Gefäßerkrankungen zu. Die diabetische Nephropathie ist die mit Abstand häufigste Ursache für die Einleitung der Nierenersatztherapie. Früherkennung und Prävention nehmen deshalb nicht nur in der Therapie, sondern vor allem auch in der nephrologischen Forschung einen zentralen Stellenwert ein.

Antikörper aus Nukleinsäuren
Einen wichtigen Beitrag dazu liefert nun auch eine im Rahmen des EU-Projekts SysKID, unter der Zusammenarbeit der Sektion für Genomik und RNomik und der Univ.-Klinik für Innere Medizin IV entwickelte Biomarker-Methode, mit der es gelingt, Antikörper aus Nukleinsäuren – sogenannte DNA-Aptamere – herzustellen, die bereits in einem sehr frühen Stadium kranke Nierenzellen spezifisch erkennen können. „Im Unterschied zu herkömmlichen Protein-Antikörpern, die lediglich an der Oberfläche von Zellen binden können, werden die von uns entwickelten Nukleinsäure-Antikörper bzw. DNA-Aptamere über den endosomalen Pathway auch direkt in die Zelle aufgenommen. Dieses für die Diagnose geeignete System könnte somit nach Injizierung der DNA Aptamere in PatientInnen vielleicht auch dazu genutzt werden, dass die DNA Antikörper verstärkt an kranke Zellen binden und so etwa Medikamente in bestimmte Zielzellen transportiert werden könnten. Nachdem DNA Aptamere über die Niere ausgeschieden werden, könnte eine erhöhte Retention der Aptamere in NierenpatientInnen eine sehr  frühe Diagnose ermöglichen, sodass sich eine Nierenbiopsie erübrigt“, beschreibt Univ.-Prof. Dr. Alexander Hüttenhofer, Direktor der Sektion für Genomik und RNomik am Biozentrum ein denkbares, jedoch klinisch erst zu prüfendes Szenario. „Diese Aptamere könnten aber auch im Rahmen einer Chemotherapie oder einer entzündungshemmenden Behandlung Verwendung finden, in dem z.B. entzündungshemmende Substanzen an diese Aptamere gekoppelt werden“, ergänzt der Direktor der Univ.-Klinik für Innere Medizin IV, Univ.-Prof. Dr. Gert Mayer.

In-vitro Evolution im Reagenzglas
Das neue Verfahren basiert auf der bereits etablierten SELEX-Methode (Systematic Evolution of Ligands by EXponential Enrichment) zur gerichteten Evolution von Oligonukleotid-Strängen, die als Liganden spezifisch an ausgewählte Proteine oder Zellen binden können. In diesem Fall waren RPTEC-Zellen (renal proximal tubular epithelial cells) das Ziel für die Herstellung der spezifischen Nukleinsäure-Antikörper. „Am Beginn dieses Verfahrens steht eine große Zahl (10¹⁵) verschiedener Nukleinsäuresequenzen, die sich in verschiedene Molekülstrukturen falten können. Wir selektionieren in unserem Niereninsuffizienz-Modell an RPTEC-Zellen Nukleinsäuren, die an Oberflächenproteine binden und isolieren die gebundenen Nukleinsäuren, um sie schließlich mittels Polymerase-Kettenreaktion zu vervielfältigen. Nach weiteren Zyklen werden schließlich Nukleinsäure-Antikörper gewonnen, welche hochspezifisch kranke Nierenzellen erkennen können“, erklärt Glory Ranches-Meunier MSc., Mitglied des Teams um Alexander Hüttenhofer und Erstautorin der neuen, soeben im Fachjournal Molecular Therapy - Nucleic Acids erschienenen Arbeit.

Diese DNA Antikörper binden dabei nicht nur an die Oberfläche von krankheitsspezifischen RPTEC-Zellen, sondern werden – und das ist das Innovative an dieser Entwicklung der beiden Arbeitsgruppen – auch über den endosomalen Pathway aufgenommen, wodurch sie als zielgerichtetes Drug Delivery System genutzt werden könnten.

Hintergrund SysKID
Auf der Suche nach neuen Krankheitsmarkern konnte im Rahmen des EU-Forschungsprojekts SysKID unter österreichischer Führung und der wissenschaftlichen Leitung von Univ.-Prof. Dr. Gert Mayer (Direktor Univ.-Klinik für Innere Medizin IV) mit der Beteiligung von 25 Forschergruppen aus 15 Ländern mittels moderner Methoden der Systembiologie ein neues molekulares Modell dieser chronischen Nierenerkrankung entwickelt werden. Damit lassen sich alle Prozesse beschreiben, die bei progredienter Diabetischer Nephropathie eine Rolle spielen, womit der Weg zu einer personalisierten Medizin geebnet ist.

(D. Heidegger)

Links:

In Vitro Selection of Cell-Internalizing DNA Aptamers in a Model System of Inflammatory Kidney Disease. Glory Ranches, Melanie Lukasser, Herbert Schramek, Andreas Ploner, Taras Stasyk, Gert Mayer, Günter Mayer, Alexander Hüttenhofer. Mol Ther-Nucl Acids, Published Online: July 08, 2017.
http://dx.doi.org/10.1016/j.omtn.2017.06.018

Sektion für Genomik und RNomik
http://www.rnomics.at/

Univ.-Klinik für Innere Medizin IV
https://www.i-med.ac.at/patienten/kliniken/innere_medizin_4.html

Archiv: EU-Projekt SysKID: Neue Biomarker für die Diabetische Nephropathie
https://www.i-med.ac.at/mypoint/news/690963.html

Final Report Summary - SYSKID
http://cordis.europa.eu/result/rcn/168143_de.html