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Tiroler Gipfelsieg: SCIENCE berichtet über Innsbrucker Forschungsarbeit zu krebsrelevantem Proteinkomplex

Mit der detaillierten atomaren Aufklärung der Kristallstrukturen des sogenannten LAMTOR Komplexes und seiner Implikationen für die zelluläre Signalübertragung sorgt ein Team des Innsbrucker Biozentrums um die Wissenschafter Lukas A. Huber (Zellbiologie) und Klaus Scheffzek (Strukturbiologie) für Aufsehen in der Wissenschaftsgemeinde. SCIENCE, eines der weltweit angesehensten Wissenschaftsmagazine, berichtet darüber.

Die Signalweiterleitung in Zellen spielt im Kontext der Tumorentstehung, wie auch im Verlauf der Immunantwort und damit in der Entstehung von Stoffwechselerkrankungen wie Diabetes und Metabolisches Syndrom eine essentielle Rolle. LAMTOR, ein bereits vor 15 Jahren u.a. durch die Arbeitsgruppe des Tiroler Zellbiologen Lukas A. Huber identifizierter Verband aus sieben derzeit bekannten Gerüst- und Regulatorproteinen (p18, p14, MP1, HBXIP, p11 auch LAMTOR1-5 genannt, RagA und RagC ) koordiniert Zellteilung, Zellwachstum, Zelltod und Zellwanderung, indem er die unter den Abkürzungen MAPK und mTORC bekannten Signalwege rekrutiert und steuert. In einer vom Fonds für Wissenschaft und Forschung (FWF) geförderten Kooperation gelang den Forschungsgruppen von Huber, Scheffzek und weiteren KollegInnen des Biozentrums der Medizin Uni Innsbruck nun die Aufklärung der dreidimensionalen Struktur des LAMTOR Komplexes und seiner Bedeutung für die Signalübertragung, womit eine Tür zur Entwicklung neuer Therapieansätze geöffnet werden könnte. Die wegweisenden Erkenntnisse aus Innsbruck wurden soeben im renommierten Fachjournal SCIENCE veröffentlicht.

Zoom ins Detail

Die mit der Berufung des Strukturbiologen Klaus Scheffzek an das Biozentrum (damals unter der Leitung von Lukas A. Huber) etablierte Methode der biomolekularen Kristallographie ermöglicht die detaillierte 3-dimensionale Darstellung biomolekularer Komponenten und ihrer Komplexe im Submikrometerbereich. „Wir konnten somit zeigen, dass die Untereinheit LAMTOR1 jene Klammer bildet, welche die übrigen Komponenten zusammenhält und den Proteinkomplex an das Lysosom, die mobile Müllentsorgungs- und Signalsteuerungsplattform der Zelle, heftet. RagA und RagC, zwei Signalkomponenten der G-Protein Familie, werden dadurch am Signalweg mTORC ausgerichtet und docken auf diese Weise an den lysosomalen LAMTOR-Komplex“, erklärt Klaus Scheffzek, dessen besondere Expertise auf dem Gebiet der G-Proteine – Schlüsselkomponenten in der Signalweiterleitung – liegt.

Auf Grundlage dieser strukturellen Ansicht war es nun möglich, ganz gezielt Mutationen, die den Komplex verändern und beeinträchtigen, mittels der CRISPR/CAS9 Gen-Scheren in das Erbgut von humanen Zellen einzubringen, um deren Auswirkungen in der Zellkultur nachzustellen und zu studieren. Wurde etwa die Klammer LAMTOR1 an gewissen Stellen durchtrennt, war der Komplex nicht mehr funktionsfähig. Gleichzeitig wurden jene Aminosäure-Regionen ersichtlich, welche für eine funktionsfähige Klammer verantwortlich sind. „Das Wissen um die kritischen Aminosäuren-Positionen gibt uns gleichsam eine Vorschau auf potentielle neue Medikamente, die den Komplex abschalten könnten in Erkrankungen wie Krebs oder Stoffwechselstörungen, in denen der mTORC-Signalweg überaktiv ist“ erklärt Arzt und Zellbiologe Lukas Huber.

Standortvorteil: Know-How und kurze Wege

Die neuen Erkenntnisse des Innsbrucker Teams sind das Resultat mehrerer, von unablässiger wissenschaftlicher Neugier angetriebener Forschungsjahre und nicht zuletzt auch optimaler standortstrategischer  Voraussetzungen.  „Es war uns im Zuge dieser Forschungsarbeit auch vor dem Hintergrund der international hochkarätigen Wettbewerbssituation  ein Anliegen, räumliche Nähe und wissenschaftliche Expertisen optimal zu vereinen“, so Huber. Die aktuelle Arbeit kann zudem als Herausforderung einer bereits 2012 im Magazin Cell erschienenen Arbeit des amerikanischen Molekularbiologen und Entdeckers des mTORC Signalweges, David Sabatini,  angesehen werden.  „Nachdem wir nun die zellulär biologische Funktion  der einzelnen Komponenten in der Signalweiterleitung besser verstehen, müssen auch die Erkenntnisse aus 2012 und damit die Regulation der Signalweiterleitung durch LAMTOR in einem neuen Licht gesehen werden“, resümiert Scheffzek.

Perspektive

Für die Weiterentwicklung der Forschungsarbeiten streben Scheffzek und Huber das Studium anderer höher geordneter Komplexe unter LAMTOR-Beteiligung an. Außerdem sollen in Zusammenarbeit mit dem Austrian Drug Screening Institut (ADSI) in Innsbruck die strukturbiologischen Erkenntnisse des Komplexes in mögliche Medikamente zur Abschaltung des in bestimmten Erkrankungen überaktiven mTORC Komplexes übersetzt werden.

(D. Heidegger)

Links:

Crystal Structure of the Human Lysosomal mTORC1 Scaffold Complex and its Impact on Signaling.Mariana E.G. de Araujo, Andreas Naschberger, Barbara G. Fürnrohr, Taras Stasyk, Theresia Dunzendorfer-Matt, Stefan Lechner, Stefan Welti, Leopold Kremser, Giridhar Shivalingaiah, Martin Offterdinger, Herbert H. Lindner, Lukas A. Huber, Klaus Scheffzek. Science  21 Sep 2017.
http://dx.doi.org/10.1126/science.aao1583   

Biozentrum Innsbruck
http://biocenter.i-med.ac.at/

Sektion für Biologische Chemie
https://www.i-med.ac.at/imcbc/molecularcellbiologyfolder/molcellbiol.html

Sektion für Zellbiologie
https://www.i-med.ac.at/cellbio/

Austrian Drug Screening Institute, ADSI
http://www.adsi.ac.at/

NEWS-Archiv: Beitrag zu FWF Projekt
https://www.i-med.ac.at/mypoint/news/681466.html