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Neues therapeutisches Angriffsziel für akute Colitis

Neue Erkenntnisse aus dem CD-Labor für Mukosale Immunologie an der Univ.-Klinik für Innere Medizin I (Direktor Univ.-Prof. Dr Herbert Tilg) lassen Hoffnung für die Entwicklung einer neuen, vielversprechenden Therapie für chronisch entzündliche Darmerkrankungen aufkommen. Der von den ForscherInnen getestete potentielle Wirkstoff könnte vor allem im akuten Stadium dieser chronisch entzündlichen Erkrankungen eine Alternative zu den herkömmlichen Therapieoptionen darstellen.

Die Inzidenz chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen (CED) wie Morbus Crohn und Colitis ulcerosa ist in den letzten Jahren stark angestiegen. Der Erforschung der zugrundeliegenden entzündungsbiologischen Mechanismen an der Darmschleimhaut und in der Folge der Identifizierung neuer Therapieziele kommt deshalb besondere Bedeutung zu, zumal diese Erkrankungen für die PatientInnen sehr belastend und nicht heilbar sind.

Im „CD-Labor für Mukosale Immunologie“ unter der Leitung von Assoz.-Prof. Dr. Alexander Moschen hat die Jungforscherin Dr.ⁱⁿ Romana Gerner das proinflammatorische, intrazelluläre Enzym NAMPT (Nicotinamide phosphoribosyltransferase) unter die Lupe genommen, welches den Geschwindigkeits-bestimmenden Schritt des NAD „salvage pathways“ darstellt und somit eine essentielle Rolle in zellmetabolischen Prozessen spielt. NAD (Nicotinamid-Adenin-Dinukleotid) ist einerseits essentiell für NAD-abhängige, multifunktionale Proteine wie Sirtuine und PARP1, und andererseits ein Vorgänger-Molekül des Endproduktes und Energieträgers ATP und wird in jeder Zelle je nach Bedarf in unterschiedlichem Ausmaß benötigt. Das intrazelluläre Enzym NAMPT, welches bei hohem NAD-Umsatz hochreguliert wird, um NAD zu generieren, wurde von Alexander Moschen bereits 2007 im Serum und im Gewebe von CED-PatientInnen in erhöhtem Ausmaß nachgewiesen. Mit der Einrichtung des ersten und inzwischen abgeschlossenen Christian Doppler Labors zur Entzündungsbiologie im Gastrointestinaltrakt unter der Leitung von Univ.-Prof. Dr. Herbert Tilg 2006 kann die Innere Medizin in Innsbruck im Übrigen auf eine langjährige Expertise auf diesem Gebiet verweisen.

Sensitiver Inhibitor als vielversprechender Therapieansatz
In ihren aktuellen und vor kurzem im angesehenen Fachjournal GUT veröffentlichten Untersuchungen konnte Romana Gerner nun auch in einem Mausmodell für akute Colitis nachweisen, dass die Hochregulierung von NAMPT mit einem hohen Entzündungsgrad korreliert. „Entzündungsvorgänge aber auch Tumorwachstum sind häufig durch einen erhöhten Energieverbrauch gekennzeichnet. Bei akuter Entzündung aktivieren vor allem Immunzellen Signalwege und Zytokine, wofür große Mengen an NAD notwendig werden und somit NAMPT eine bedeutende Rolle in diesen Prozessen zukommt“, weiß die junge Immunologin. Da es für NAMPT einen Inhibitor gibt (FK866), der bereits in onkologischen Studien in klinischer Erprobung ist, setzten die Innsbrucker ForscherInnen diesen nun erstmals im Colitis-Modell ein. „Wir konnten sehen“, so Gerner, „dass vor allem Zellen des angeborenen Immunsystems wie Makrophagen und die aus dem Knochenmark rekrutierten proinflammatorischen Monozyten, welche am Entzündungsort –  in diesem Fall im Colon – starke Entzündung hervorrufen, hoch sensitiv auf die NAMPT-Blockade reagieren und Mäuse in der Folge keine schwere Colitis mehr entwickelten“.

Im Rahmen der Untersuchungen wurde diese Substanz auch auf Biopsie Proben aus Routine-Untersuchungen von PatientInnen mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen getestet. FK866 zeigte auch in diesen Geweben im Vergleich zu herkömmlichen Therapiesubstanzen eine hohe anti-entzündliche Wirksamkeit und könnte sich somit als potentieller neuer Therapieansatz bei akuter Colitis und somit als Alternative zur Induktionstherapie mit hoch dosiertem Cortison erweisen.

Die durch die Hemmung von NAMPT eingeschränkte NAD-Produktion und das in der Folge langsamere Wachstum der Zelle bedingt einerseits die potentielle Anwendbarkeit von FK866 für diverse hoch inflammatorische Erkrankungen – so kommt es auch in einem Modell für Colitis-assoziierte Kolorektal Karzinome zu einer geringeren Tumormasse –, unterstreicht andererseits aber auch seine Rolle als Kurzzeittherapie, weil die Zelle NAD grundsätzlich ja benötigt. „Die Hemmung von NAMPT kann aber mit Vitamin B3 problemlos wieder aufgehoben werden“, weiß Romana Gerner, die seit 2009 im Labor der Inneren Medizin forscht und sich schon auf ihre PostDoc-Stelle an der University of San Diego in Kalifornien freut, wo ab nächstem Jahr das Immunsystem weiterhin im Fokus ihrer wissenschaftlichen Tätigkeit liegen wird.

(D. Heidegger)

Links:

NAD metabolism fuels human and mouse intestinal inflammation. Gerner RR, Klepsch V, Macheiner S, Arnhard K, Adolph TE, Grander C, Wieser V, Pfister A, Moser P, Hermann-Kleiter N, Baier G, Oberacher H, Tilg H, Moschen AR. Gut. 2017 Sep 6. [Epub ahead of print] http://dx.doi.org/10.1136/gutjnl-2017-314241

Univ.-Klinik für Innere Medizin I
https://www.i-med.ac.at/patienten/ukl_inneremedizin1.html

NEWS-Archiv: Doppelerfolg: Zwei neue Christian Doppler Labors für die Medizinische Universität Innsbruck
https://www.i-med.ac.at/pr/presse/2017/04.html