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Neue Schutzschalter-Funktion von NR2F6 bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen

Morbus Crohn und Colitis ulcerosa sind chronisch entzündliche Darmerkrankungen (CED) mit stark ansteigenden Erkrankungsraten, in vielen Fällen steht keine dauerhaft befriedigende Therapie zur Verfügung. Einen wesentlichen Beitrag zur Pathophysiologie der Erkrankungen liefern eine genetische Disposition, die Mikrobiota und ihre Metaboliten und die darmassoziierten Immunzellen, die schlussendlich die chronischen Entzündungsprozesse auslösen.

Nukleäre Rezeptoren sind wichtige Mediatoren zwischen Nährstoffen, Mikrobiota-Metaboliten und den intrazellulären Vorgängen im Darmepithel oder Immunzellen. Mehrere dieser Rezeptoren wie der Glukokortikoidrezeptor, der Vitamin D3 Rezeptor oder der Retinsäurerezeptor spielen daher eine essentielle Rolle, um Darm Homöostase zu gewährleisten.

In der Sektion für Translationale Zellgenetik unter der Leitung von Univ.- Prof. Dr. Gottfried Baier, hat nun das Team um Assoz.-Prof.ⁱⁿ Dr. ⁱⁿ Natascha Hermann-Kleiter den nukleären Rezeptor NR2F6 (Nuclear receptor subfamily 2, group F, member 6) und seine Rolle in der Entstehung von chronischen Darmerkrankungen im Mausmodell unter die Lupe genommen. Die Funktion von NR2F6 in hämatologischen Zellen konnte bereits sehr erfolgreich publiziert werden. So konnte das Team um Gottfried Baier zeigen, dass der Transkriptionsfaktor NR2F6 ein innovatives Zielmolekül zur Bekämpfung des Primärtumors sowie dessen Metastasen ist und damit einen innovativen Angriffspunkt für die Weiterentwicklung der Krebsimmuntherapie liefert.

Unerwartete schützende Funktion in nicht hämatologischen Zellen
In der aktuellen, im renommierten Magazin GUT veröffentlichten  Forschungsarbeit ist es Jungforscherin Dr.ⁱⁿ Victoria Klepsch nun gelungen, eine völlig unerwartete schützende Funktion von NR2F6 in nicht hämatologischen Zellen aufzuklären. „Das Fehlen des Schutzfaktors NR2F6 verursacht, dass die muköse Schutzschicht, die auf den Darmepithelzellen aufliegt, reduziert ist, wodurch es zu einer erhöhten Durchlässigkeit der Darmbarriere schon in gesunden Tieren kommt. Im Krankheitsmodell führt dies zu einer stark erhöhten Entzündung, weiterem Abbau der Schleimhaut, und erhöhtem Gewichtsverlust“, erklärt die Erstautorin. Mechanistisch aktiviert NR2F6 in Darmepithelzellen direkt die Produktion vom MUC2 (das zu den Mucin-Genen zählende Glykoprotein ist strukturgebender Bestandteil des Schleims von Organismen) und fördert somit die Produktion der schützenden inneren Darmschleimhaut.  

„In direkter Zusammenarbeit mit  Romana Gerner, Alexander Moschen und Herbert Tilg von der Univ.-Klinik für Innere Medizin I konnten wir mit unseren Untersuchungen eine unbekannte Funktion des nukleären Rezeptors NR2F6 in der Barriere Funktion des Darms identifizieren und damit einen weitere therapeutische Angriffsfläche von NR2F6 aufzeigen“, resümiert die Biologin Natascha Hermann-Kleiter.

(N.Hermann-Kleiter / D.Heidegger)

Links:

Nuclear orphan receptor NR2F6 as a safeguard against experimental murine colitis. Klepsch V, Gerner RR, Klepsch S, Olson WJ, Tilg H, Moschen AR, Baier G, Hermann-Kleiter N., Gut. 2017 Aug 4. [Epub ahead of print]
http://dx.doi.org/10.1136/gutjnl-2016-313466  

Sektion für Zellgenetik
http://baierlab.com/

News-Archiv: Intrazellulärer Immunkontrollpunkt NR2F6: neuer Lichtblick in der Krebstherapie
https://www.i-med.ac.at/pr/presse/2015/38.html

News-Archiv: Autoimmunität: Neuer Zensurmechanismus
https://www.i-med.ac.at/mypoint/archiv/2008091701.xml