Neue Drittmittel für vier Einzelprojekte an der Medizinischen Universität Innsbruck
Der Fonds zur Förderung der wissenschaftlichen Forschung (FWF), Österreichs zentrale Einrichtung zur Unterstützung der Grundlagenforschung, hat in seiner 65. Kuratoriumssitzung Anfang Oktober zwei neue Forschungsprojekte von Wissenschafterinnen und Wissenschaftern der Medizinischen Universität Innsbruck genehmigt. Zwei weitere Projekte werden aus dem Matching Funds des Landes unterstützt.
Die Stärkung der wissenschaftlichen Leistungsfähigkeit Österreichs im internationalen Vergleich sowie seiner Attraktivität als Wissenschaftsstandort vor allem durch Förderung von Spitzenforschung einzelner Personen bzw. Teams, aber auch durch Beiträge zur Verbesserung der Konkurrenzfähigkeit der Forschungsstätten und des Wissenschaftssystems in Österreich ist ein ausgewiesenes Ziel des Forschungsförderungsfonds. In der Kuratoriumssitzung vom 2. Oktober 2017 genehmigte der Wissenschaftsfonds die Einzelprojekte von Clemens Decristoforo von der Universitätsklinik für Nuklearmedizin und Katrin Watschinger von der Sektion für Biologische Chemie. Die Forschungsvorhaben von Matthias Erlacher von der Sektion für Genomik und RNomik und Christoph Schwarzer vom Institut für Pharmakologie werden auf Basis der Förderempfehlung des FWF im Rahmen der Kooperationsvereinbarung „Matching Funds“ vom Land Tirol ko-finanziert.
Vier Einzelprojekte:
Modifizierte Siderophore für Theranostik der Aspergillose
Projektleiter: Univ.Doz. Mag. Dr. Clemens Decristoforo, Universitätsklinik für Nuklearmedizin
Invasive Pilzinfektionen, hauptsächlich verursacht durch das Schimmelpilzpathogen Aspergillus fumigatus, sind eine der häufigsten Ursachen für Komplikationen und Todesfälle bei immunschwachen PatientInnen. Diese meist spät erkannten Infektionen werden oft ohne Diagnose therapiert, was die Gefahr von Nebenwirkungen und Resistenzentwicklung erhöht. Neue spezifische Diagnose- und Behandlungsmethoden sind deshalb von großer Bedeutung. Der Eisenstoffwechsel von Pilzen unterscheidet sich vom Menschen und ist essentiell für die Pathogenität des Erregers. Während der Infektion beruht die pilzliche Eisenversorgung auf der Ausschüttung und Aufnahme von Pilz-spezifischen Eisenchelatoren, sogenannten Siderophoren.. „Wir konnten zeigen, dass man solche Siderophore radioaktiv markieren und damit die Infektion bildgebend mittels der Positronenemissionstomographie (PET) darstellen kann“, so Projektleiter Clemens Decristoforo, der an der Univ.-Klinik für Nuklearmedizin für die Herstellung radioaktiver Arzneimittel zuständig ist. In diesem Projekt werden in enger Zusammenarbeit mit Prof. Hubertus Haas von der Sektion für Molekuarbiologie, Siderophore synthetisch modifiziert, die einerseits durch Fluoreszenz- und radioaktive Markierung neue Diagnosemöglichkeiten erlauben, und andererseits durch Kopplung mit pilzhemmenden Molekülen neue Therapiemöglichkeiten schaffen sollen. „Die Entwicklung dieser neuen synthetischen Siderophore eröffnet neuartige Möglichkeiten der Kombination von Diagnose und Therapie (sogenannte Theranostik) bei schweren Pilzerkrankungen. Durch Einschleusen der Moleküle in den Eisenstoffwechsel wird ein essentieller Mechanismus des Pilzes genutzt, der beim Menschen nicht vorkommt. Dadurch soll einerseits eine wesentlich frühere Diagnose erreicht werden, andererseits eine gezieltere Therapie mit geringeren Nebenwirkungen und reduzierter Resistenzentwicklung ermöglicht werden“, erklärt Radiopharmazeut Decristoforo den innovativen Ansatz.
Is there a code behind the code?
Projektleiter: Assistenzprofessor Mag. Matthias Erlacher PhD, Sektion für Genomik und RNomik
Die molekularen Mechanismen der Proteinherstellung stehen bei Matthias Erlacher, Biochemiker an der Sektion für Genomik und RNomik im Fokus der Forschung. Die Herstellung von Proteinen verläuft in allen Organismen auf dieselbe Weise: Der genetische Code wird von der DNA abgelesen und in eine Boten-RNA (mRNA) überschrieben. Diese wird vom Ribosom, der Proteinfabrik der Zelle, in eine Abfolge aus Aminosäuren übersetzt. Ist dieser Prozess der Proteinsynthese gestört, können Krankheiten die Folge sein, wodurch das Ribosom auch eine therapeutische Angriffsfläche bietet.
Im komplexen Prozess der Proteinbiosynthese müssen mehr als hundert unterschiedliche Faktoren streng reguliert und orchestriert werden. Während dieses Prozesses wird der Triplett-Code der mRNA durch das Ribosom mithilfe von tRNAs in eine Aminosäuresequenz übersetzt. Das Fundament dafür sind exakt definierte Wechselwirkungen zwischen den tRNA- und den mRNA-Molekülen. Modifikationen von RNA-Nukleotiden können die Qualität dieser Interaktionen modulieren und haben somit erhebliche Auswirkung auf die Translation. „In einem Teilaspekt des geförderten Projekts werden wir den Einfluss von solchen natürlich vorkommenden RNA-Modifikationen auf die Translation untersuchen. Darüber hinaus werden wir auch nicht-natürlich vorkommende Modifikationen in mRNAs einbauen, um einzelnen Interaktionen zu modulieren oder zu eliminieren. Die Inkorporation von diesen nicht natürlichen Nukleotid-Derivaten ermöglicht sehr präzise Veränderungen von RNA Interaktionen und lässt daher wichtige Rückschlüsse auf den Anteil einzelner Wechselwirkung auf die gesamte Interaktion zwischen tRNA und mRNA zu“, erklärt Erlacher. Des Weiteren können auch neue und bis dato unerkannte Faktoren, die zur akkuraten und effizienten Translation beitragen, entdeckt und deren Beitrag zur Proteinbiosynthese charakterisiert werden.
Das Kappa Opioid System als Ziel zur Behandlung der TLE
Projektleiter: ao.Univ.-Prof. Mag. Dr. Christoph Schwarzer, Institut für Pharmakologie
Ein derzeit ungelöstes Problem der Medizin ist die hohe Anzahl an PatientInnen mit pharmakoresistenten fokalen Epilepsien. Einigen PatientInnen kann durch die Entfernung des epileptogenen Fokus geholfen werden. Es bleibt aber eine große Gruppe von PatientInnen, die derzeit nicht ausreichend behandelt werden können. „Wir und andere haben in den letzten Jahren die Bedeutung von Dynorphinen, einem endogenen Opioid, in der Anfallskontrolle gezeigt. Leider verhindern dysphorische Nebeneffekte von Dynorphinen deren klinische Anwendung. Die gezielte Expression von modifizierten Dynorphinen im epilpetogenen Fokus könnte diese Problematik lösen“, beschreibt Christoph Schwarzer den Forschungshintergrund seines neuen FWF-Projektes. Ziel dieses Projektes ist es, die Grundlagen für eine Gentherapie zu entwickeln, die auf lange Sicht PatientInnen mit therapieresistenten Epilepsien helfen soll. Gerade für Epilepsien, die meist eine lebenslange Behandlung mit Medikamenten mit schweren Nebenwirkungen benötigen, bietet eine Gentherapie mit Neuropeptiden interessante Möglichkeiten. Zum einen kann die Behandlung auf die Anfälle auslösende Struktur beschränkt werden, was eine deutliche Reduktion der Nebenwirkungen erwarten lässt. Zum anderen kann die/der PatientIn nicht mehr auf die Einnahme von Medikamenten vergessen. Neuropeptide werden in Neuronen produziert und nur bei starker Stimulation freigesetzt (wie ein beginnender Anfall), wodurch die Wahrscheinlichkeit der Toleranzbildung durch die ständige Präsenz eines Medikaments reduziert wird. „Die prinzipielle Wirksamkeit eines solchen Gentherapieansatzes wurde von uns in Vorexperimenten gezeigt. Das langfristige Ziel unserer Studie ist die Entwicklung neuer therapeutischer Optionen für PatientInnen, die an pharmakoresistenten Formen fokaler Epilepsien leiden“, so Schwarzer.
AGMO: Einfluss auf die Adipozytendifferenzierung
Projektleiterin: Assistenzprofessorin Mag.a Katrin Watschinger, PhD, AG Watschinger, Sektion für Biologische Chemie
An der Sektion für Biologische Chemie hat das Interesse für den Kofaktor Tetrahydrobiopterin lange Tradition. Tetrahydrobiopterin ist neben von Aminosäurehydroxylasen und Stickstoffmonoxidsynthasen katalysierten Reaktionen auch für ein weiteres, lange kaum beschriebenes Enzym essentiell: Alkylglycerol Monooxygenase (AGMO). Die Sequenz dieses Eiweißmoleküls konnte die Biochemikerin Katrin Watschinger bereits 2010 identifizieren und damit einen wichtigen Baustein für das Verständnis des menschlichen Fettstoffwechsels liefern. Dieses Membran-gebundene Enzym spaltet Etherlipide, eine biologisch wichtige Klasse von Fetten, deren Funktion man bisher aber noch wenig versteht. Katrin Watschinger konnte ausgehend von der Beschreibung der AGMO Sequenz beispielsweise zeigen, dass Manipulation von Tetrahydrobiopterin und AGMO zu unerwarteten Änderungen im Lipidstoffwechsel und in der zellulären Signaltransduktion führt. Ziel des neuen, vom FWF unterstützten Projekts ist es nun aufzuklären, welche Rolle AGMO in der Signalweiterleitung und in der Zelldifferenzierung spielt. Forschungsergebnisse von Dr.in Sabrina Sailer, welche als Postdoktorandin in der Arbeitsgruppe beschäftigt ist, weisen darauf hin, dass dem Enzym eine zentrale Rolle in der Fettzellreifung zukommt. „Wir verfolgen das Ziel, mittels Untersuchungen in Zelllinien, primären Zellen und einem neuen und einzigartigen Mausmodell den Einfluss von AGMO in der Adipogenese zu klären. Ein besseres Verständnis für die Rolle von AGMO im Lipidstoffwechsel könnte zu einem neuen Angriffspunkt in der Bekämpfung von Lipid-assoziierten Krankheiten wie Fettsucht oder Typ 2 Diabetes führen“, erklärt Projektleiterin Katrin Watschinger.
(D. Heidegger)
Link:
FWF – Der Wissenschaftsfonds
https://www.fwf.ac.at/