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Ordnung in der Zelle: Wie Endosomen bei Bedarf richtig positioniert werden

Für ihre zentrale Rolle beim Protein-Transport innerhalb der Zelle müssen Endosomen richtig positioniert sein, nur dann funktioniert etwa die Weiterleitung von Signalen, die aus der Umgebung von Zellen kommen. Ist das nicht der Fall, sind Krankheiten die Folge. LAMTOR und BORC, zwei endosomale Proteinkomplexe, besitzen dabei wichtige koordinative Funktionen. ForscherInnen um den Zellbiologen Lukas Huber konnten die Funktion von LAMTOR bereits aufklären. Nun gewann das Team erste Einblicke in BORC und dessen Interaktion mit LAMTOR.

Dass Endosomen an die Peripherie der Zelle wandern, sobald der Proteinkomplex LAMTOR ausgeschaltet ist, konnte Lukas Huber, Direktor der Sektion für Zellbiologie am Innsbrucker Biozentrum, mit seiner Arbeitsgruppe bereits 2006 eindrucksvoll nachweisen. „Ohne LAMTOR Komplex, einem Verband aus sieben derzeit bekannten Regulatorproteinen, ist kein Organismus lebensfähig. Ist LAMTOR deletiert oder mutiert, kommt es zu einer fehlerhaften Signalweiterleitung –  das sehen wir in Patienten genauso wie in der Zellkultur“, so Lukas Huber. Erst kürzlich gelang es dem Zellbiologen gemeinsam mit seinem Kollegen am Biozentrum, dem Strukturbiologen Klaus Scheffzek,  die Kristallstruktur des LAMTOR Komplexes und seine Bedeutung für die Signalübertragung aufzuklären, womit es die Innsbrucker Forscher immerhin in das Top-Journal Science schafften. Die Arbeit wurde seit September an die 20 000 Mal angesehen und heruntergeladen.

Neue Player, neue Interaktionen
Auf der Grundlage dieses Wissens und mit den von Hubers Mitarbeiter Taras Stasyk sowie Leopold Kremser von der Protein Micro-Analysis Core Facility gemeinsam entwickelten Proteomics-Methoden, konnte das Team nun eine zweite Proteinmaschine namens BORC am Endosom ausfindig machen, deren Untereinheiten bestimmen und mit Lyspersin – einer Untereinheit des achtteiligen BORC-Komplexes – das Verbindungsstück zwischen den beiden Proteinverbänden identifizieren. „Es ist uns gelungen, die Arbeitsweise und Interaktion von LAMTOR und BORC bis in das kleinste molekulare Detail aufzuklären und damit eine bislang unerkannte Rolle des LAMTOR Komplexes aufzudecken“, freut sich Erstautor Przemyslaw Filipek über die Ergebnisse seiner im Journal of Cell Biology publizierten Doktorarbeit, die vom Journal sogar mit einem Spot Light Article hervorgehoben und gewürdigt wird. Immerhin wird die Bedeutung des seit mehr als zehn Jahren bekannten GTP-bindenden Proteins Arl8b in der Positionierung von Endosomen nun erstmals verstanden. Das heißt: LAMTOR und BORC interagieren korrekt, indem sie über Lyspersin verbunden sind und Arl8b damit keine Andockfläche bieten, welche dann das Motorprotein Kinesin nicht mehr rekrutieren und aktivieren kann. In diesem Fall bleiben die Endosomen in der Nähe des Zellkerns und werden durch diesen Multiproteinkomplex dann nicht an die Peripherie geschleppt. LAMTOR fungiert also gleichsam als Handbremse. Treffen jedoch Signale auf die Zelle, die durch LAMTOR verarbeitet werden, etwa durch Wachstumsfaktoren oder veränderte Verfügbarkeit von Nahrung für die Zellen, dann entkoppelt LAMTOR diese Handbremse und es dominiert BORC gemeinsam mit Arl8b, sodass die Endosomen in der Folge über Kopplung zum Motor mobil gemacht werden.

Vernetzt zum Ziel
Mit der Verbindung modernster und von Taras Stasyk hier in Innsbruck weiterentwickelter Proteomics-Technologien und der chemischen Quervernetzung der Proteine in Kombination mit sensitiven massenspektrometrischen Methoden der Core Facility „Protein Micro-Analysis“ unter der Leitung von Herbert Lindner an der Sektion für Klinische Biochemie, war es erstmals möglich, nicht nur einzelne Player und neue Proteine, sondern auch das Zusammenwirken dieses Mechanismus aufzuzeigen, der bei Krebs, Infektionen und Immunerkrankungen eine bedeutende Rolle spielt. „Dank dieser Vernetzungs-Strategie und weil wir LAMTOR als eine Art ‚Köder‘ ausgeworfen haben, können wir –ganz im Sinne einer translationalen Forschungsausrichtung – unser Wissen nun der Scientific Community zur Verfügung stellen und weitere Zielflächen für die Entwicklung neuer Therapien bei Krebs und Autoimmunerkrankungen anbieten“, resümieren die Forscher.

Das Forschungsprojekt ist Teil des MCBO PhD Programms (FWF-W1101-B18) und wird durch das Einzelprojekt  FWF P26682 unterstützt.

(D. Heidegger)

Links:

LAMTOR/Ragulator is a negative regulator of Arl8b- and BORC-dependent late endosomal positioning. Filipek PA, de Araujo MEG, Vogel GF, De Smet CH, Eberharter D, Rebsamen M, Rudashevskaya EL, Kremser L, Yordanov T, Tschaikner P, Fürnrohr BG, Lechner S, Dunzendorfer-Matt T, Scheffzek K, Bennett KL, Superti-Furga G, Lindner HH, Stasyk T, Huber LA.    J Cell Biol. 2017 Oct 9. [Epub ahead of print]
http://dx.doi.org/10.1083/jcb.201703061 

Spot Light Article: Ragulator-a multifaceted regulator of lysosomal signaling and trafficking. Colaço A, Jäättelä M.J Cell Biol. 2017 Nov 14. [Epub ahead of print]
http://dx.doi.org/10.1083/jcb.201710039  

Sektion für Zellbiologie
https://www.i-med.ac.at/cellbio/  

Sektion für Klinische Biochemie
https://www.i-med.ac.at/imcbc/clinbiochemfolder/clinbiochem.html

Biozentrum Innsbruck
http://biocenter.i-med.ac.at/

MCBO (FWF-W1101-B18)
https://phd-school.i-med.ac.at/