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Prostatakrebs: Die Rolle des Glukokortikoid-Rezeptors im Brennpunkt der Therapieforschung

Um Nebenwirkungen wie Übelkeit und Erbrechen einzudämmen, kommen beim metastasierenden Prostatakarzinom zusätzlich zu verschiedenen Standardtherapeutika häufig Glukokortikoide zum Einsatz. Eine neue Forschungsarbeit des Teams um Martin Puhr von der Univ.-Klinik für Urologie zeigt nun, dass diese jedoch langfristig kritisch für den Erfolg der Antiandrogen-Therapie sein könnten.

Bei der Therapie des fortgeschrittenen und metastasierenden Prostatakarzinoms kommen häufig die Antiandrogene Enzalutamid oder Abirateron zum Einsatz. Diese verhindern die Aktivierung des Androgenrezeptor (AR)–Signalweges, welcher für das Wachstum von Prostatakarzinomzellen essenziell ist. Während der Therapie kommt es jedoch zur Entwicklung von Resistenzen gegen diese Substanzen. Dies führt zum Fortschreiten der Erkrankung und letztendlich zum Tod des Patienten. Im Forschungslabor der experimentellen Urologie an der Univ.-Klinik für Urologie (Direktor Prof. Wolfgang Horninger) ist der Biologe Martin Puhr den Mechanismen dieser Überlebensstrategie der Prostatatumorzellen auf der Spur.

Breite Bestätigung

Schon seit geraumer Zeit ist bekannt, dass die Gabe von Glukokortikoiden über einen längeren Zeitraum zu unerwünschten Wirkungen wie Immunsuppression oder Osteoporose führen kann. Eine US-amerikanische Forschungsgruppe konnte kürzlich erstmalig auch zeigen, dass eine erhöhte Glukokortikoidrezeptor (GR) Aktivität mit einem verkürzten Ansprechen auf das Therapeutikum Enzalutamid einhergeht. Martin Puhr konnte diese Beobachtungen nun gemeinsam mit Julia Höfer, Isabel Maria Heidegger-Pircher, Andrea Eigentler, dem internationalen Kollaborationspartner Gabri van der Pluijm (Universität Leiden) und weiteren KollegInnen auf das Medikament Abirateron erweitern.

„Eine Steigerung der GR Expression und Aktivität scheint eine generelle Überlebensstrategie von Prostatatumorzellen auf die Behandlung mit verschiedenen Antiandrogenen zu sein, die wesentlich zur Therapieresistenz beitragen kann“, meint Martin Puhr.

Diese weitreichende Erkenntnis steht aufgrund von Untersuchungen in Zelllinien – in 3D Kulturen sowie auch von Patienten-Gewebeproben – auf einer sehr breiten Basis. „In unseren Versuchen konnten wir feststellen“, so Julia Höfer, „dass der GR während der Antiandrogen-Blockade schon nach kurzer Behandlungsdauer extrem hochreguliert wird und zum Teil Funktionen des AR-Signalweges übernimmt“. Das renommierte Journal Clinical Cancer Research berichtet über die Untersuchungsergebnisse. „Nachdem Glukokortikoide – die natürlichen Liganden des GR – in der Therapie des Prostatakarzinoms im Sinne einer Nebenwirkungsreduktion sehr häufig verabreicht werden, ist es unerlässlich, die Rolle dieser Hormone sowie des GR-Signalwegs in der Resistenzentwicklung im Detail aufzuklären, um bestehende Therapiekonzepte zu optimieren“, beschreibt Puhr die Forschungsthematik, welche momentan ein Hot-Topic der uro-onkologischen Forschung weltweit darstellt.

Basierend auf den aktuellen Forschungsergebnissen scheint die chemische Blockade des GR-Signalwegs ein naheliegendes Therapiekonzept zu sein. Die Umsetzung erweist sich allerdings aufgrund der verbreiteten Expression und wichtigen Rolle des GR in sehr vielen Gewebearten als schwierig. „In Zukunft müsste ein spezifischer Inhibitor bzw. ein Delivery-System entwickelt werden, das den GR-Signalweg nicht systemisch, sondern nur lokal in der Prostata oder gezielt in Tumorzellen hemmt“, erklärt Martin Puhr, der in diesen neuen Erkenntnissen auch eine neue Leitlinie für die Entwicklung effektiver Therapien beim metastasierenden Prostatakarzinoms sieht.

(D. Heidegger)

Links:

The glucocorticoid receptor is a key player for prostate cancer cell survival and a target for improved anti-androgen therapy. Puhr M, Hoefer J, Eigentler A, Ploner C, Handle F, Schaefer G, Kroon J, Leo A, Heidegger IM, Eder IE, Culig Z, van der Pluijm G, Klocker H. Clin Cancer Res. 2017 Nov 20. [Epub ahead of print]
http://dx.doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-17-0989

Univ.-Klinik für Urologie
http://www.uro-innsbruck.at/page.cfm?vpath=index

Labor Prof. Zoran Culig
http://www.zculig.org/