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Zum Greifen nah: das „Missing Link“ der Skelettmuskel Kontraktion

Ein Team um Marta Campiglio und Bernhard Flucher von der Sektion für Physiologie charakterisierte in ihrer jüngsten Serie von Publikationen jene molekularen Interaktionen, die essentiell für die Steuerung der Muskelkontraktion und für die Feedback-Regulation des Spannungs-aktivierten Kalziumkanals sind. Dabei entpuppt sich das kürzlich entdeckte Adapter-Protein STAC3 als der Schlüssel zu ungelösten Fragen in der Muskelphysiologie.

Seit geraumer Zeit ist bekannt, dass die Kontraktion des Skelettmuskels durch die molekulare Interaktion zweier Kalziumkanäle gesteuert wird. Wie genau der Spannungs-aktivierte Kalziumkanal in der Zellmembran mit dem Kalzium-Freisetzungskanal im Inneren des Muskels interagiert, blieb allerdings die längste Zeit ungelöst. Man wusste wohl, dass die Interaktion nicht durch Kalziumeinstrom vermittelt wird, wie das im Herzmuskel der Fall ist. Vieles deutete darauf hin, dass die beiden Kanäle direkt oder indirekt miteinander in Verbindung stehen. Aber der Mechanismus dieser, für unseren Körper so wichtigen Signaltransduktion, blieb trotz intensiver Forschungen ein Rätsel.

STAC3 – das lang gesuchte Bindeglied?
„Alleine aus dem Umstand, dass jahrelange Bemühungen in Laboren rund um die Welt keine Antwort auf diese Frage lieferten, konnte man schon schließen,“ so Flucher „dass eine wesentliche Komponente zum Verständnis dieses Mechanismus noch fehlt.“ Doch auch gezielte Proteomics Studien in Japan, den USA und in Europa brachten das Missing Link nicht zu Tage - bis vor wenigen Jahren ein Gendefekt charakterisiert wurde, welcher eine seltene Muskelerkrankung hervorruft. Untersuchungen des betroffenen Muskelproteins, STAC3, in genetisch veränderten Zebrafisch- und Mausmodellen zeigten, dass STAC3 essentiell für die Muskelkontraktion ist; genauso wie die beiden beteiligten Kalziumkanäle. Könnte STAC3 das lange gesuchte Bindeglied sein?

Um diese Frage eindeutig zu beantworten, müssten Interaktionsstellen von STAC3 einerseits mit dem Spannungs-aktivierten Kalziumkanal (Ca_V1.1) und andererseits mit dem Kalzium-Freisetzungskanal (RyR1) identifiziert werden. Diese Herausforderung rief nun die Innsbrucker Kalziumkanal-ForscherInnen auf den Plan. Die hier vorhandenen zellulären und molekularen Untersuchungsmethoden in Kombination mit strukturbiologischen Analysen im Labor des Kooperationspartners Filip Van Petegem an der University of British Columbia in Vancouver, Canada, ermöglichten ihnen nun, die Interaktionsstellen zwischen Ca_V1.1 und STAC3 zu identifizieren. Interessanterweise interagieren die beiden Proteine mittels zweier voneinander unabhängigen Stellen. Während eine die Erregungs-Kontraktions Kopplung vermittelt, verankert die zweite Interaktionsdomäne STAC3 am Kanal und hemmt zugleich dessen Regulation durch das Kalzium-Bindungsprotein Calmodulin. Dieser zweite, unerwartete Befund erklärt nicht nur die fehlende Kalzium-Calmodulin Regulation Spannungs-aktivierter Kalziumkanäle im Skelettmuskel, sondern legt nahe, dass die anderen Vertreter der STAC Protein Familie (STAC1 und STAC2) an der Regulation von Kalziumkanälen im Nervensystem beteiligt sind. Somit führen die jüngsten Befunde der Innsbrucker ForscherInnen einerseits zur Lösung eines zentralen Problems in der Muskelphysiologie und eröffnen zugleich neue Fragestellungen zur Regulation neuronaler Funktionen durch den Botenstoff Kalzium.

(B. Flucher / D. Heidegger)

Links:

STAC proteins associate to the IQ domain of CaV1.2 and inhibit calcium-dependent inactivation. Marta Campiglioa, Pierre Costé de Bagneauxa, Nadine J. Ortner, Petronel Tuluc, Filip Van Petegem, and Bernhard E. Flucher. PNAS 2018
http://dx.doi.org/10.1073/pnas.1715997115  

Structural insights into binding of STAC proteins to voltage-gated calcium channels.  Siobhan M. Wong King Yuena, Marta Campiglio, Ching-Chieh Tunga, Bernhard E. Flucher, and Filip Van Petegema. PNAS 2017
http://dx.doi.org/10.1073/pnas.1708852114

STAC3 stably interacts through its C1 domain with CaV1.1 in skeletal muscle triads. Marta Campiglio & Bernhard E. Flucher, Nature, Scientific Reports 7.
http://dx.doi.org/10.1038/srep41003

AG Flucher, Sektion Physiologie
https://www.i-med.ac.at/dpmp/physiologie/research/flucher/index.html