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Tiefer Blick in die Mitochondrien erweitert Verständnis über Barth-Syndrom

Der Biochemiker Markus Keller erforscht an der von Johannes Zschocke geleiteten Sektion für Humangenetik den mitochondrialen Lipid- und Energiestoffwechsel aus genetischer Sicht. Mittels Massenspektrometrie gelang es ihm kürzlich, neue Einblicke in die Zusammensetzung der mitochondrialen Membranen und dem damit zusammenhängenden Cardiolipin-Stoffwechsel zu gewinnen, der auch im Rahmen des seltenen, angeborenen Barth-Syndroms eine zentrale Rolle spielt.

Die Energieversorgung der Zelle hängt insbesondere auch von der korrekten Struktur der mitochondrialen Membranen ab, bei der Cardiolipine – besondere Phospholipide – eine zentrale Rolle spielen. Es gibt seltene genetische Stoffwechselkrankheiten, in deren Rahmen die Cardiolipin-Zusammensetzung der Mitochondrienmembran gestört ist. Ein Beispiel ist das Barth-Syndrom, welches durch Mutationen des X-chromosomalen TAZ-Gens (Tafazzin) verursacht wird. Bald nach der Geburt oder in den ersten Lebensjahren treten die ersten Symptome auf: Herzmuskelschwäche, Neutropenie, allgemeine Myopathie und Wachstumsstörungen. In manchen Fällen erfordert die schwerwiegende Herzmuskelschwäche sogar eine Herztransplantation.

Cardiolipine zählen zu den Phospholipiden mit vier Fettsäureresten und finden sich vor allem in der inneren Hüllmembran der Mitochondrien. Für ihre Funktion als Energielieferanten der Zelle benötigen Mitochondrien eine stark gefaltete Membranstruktur, die mit Hilfe dieser speziellen Lipidmoleküle gebildet wird. Cardiolipine beeinflussen die Anordnung der Proteinkomplexe in der Membran und sorgen somit dafür, dass die Mitochondrien richtig arbeiten, um die Zelle mit Energie beliefern zu können. Defekte in der Cardiolipin-Herstellung führen dazu, dass die ATP-Produktion nicht mehr effektiv abläuft: Es entsteht weniger Energie, gleichzeitig werden mehr Sauerstoffradikale erzeugt, die zur Schwächung der Herzmuskelzellen beitragen und auch zu Defekten anderer Organ- und Zellsysteme führen können.

Gemeistert: Analytische Herausforderung
Die molekulare Architektur der Mitochondrien ist auch das Spezialgebiet von Markus Keller, der weiß: „Cardiolipine zeichnen sich durch eine große strukturelle Vielfalt aus, die gleichzeitig eine enorme analytische Herausforderung darstellt“. Die vielversprechenden Ergebnisse dieser Analyse wurden kürzlich in PNAS veröffentlicht. Durch die Kombination von Massenspektrometrie und neuen bioinformatischen Ansätzen ist es dem Biochemiker gelungen, eine methodische Plattform zu schaffen, mit der die molekulare Zusammensetzung der Cardiolipine im Detail studiert und charakterisiert werden kann. Diese innovative Methode erlaubt es, sehr große Datensätze dieser zum Teil sehr ähnlich aussehenden Moleküle, die etwa 20 Prozent der gesamten Mitochondrien-Membran ausmachen, durch Fragmentierung an verschiedenen Punkten des Spektrums zu differenzieren. Die Beschaffenheit der Cardiolipine wurde somit im Detail ersichtlich.  

Mit seinem Team hat sich Markus Keller verschiedene Datensätze von Barth-Syndrom-Patienten angeschaut. Dabei zeigte sich sowohl eine deutliche Reduktion der Gesamtmenge an Cardiolipinen als auch ein überproportionales Defizit an mehrfach ungesättigten Cardiolipinen. „Es fehlten vor allem Cardiolipine, die mehr als 2 Doppelbindungen in ihren jeweiligen Fettsäure-Seitenketten haben. Das Defizit bezog sich also auf jene ungesättigten Fettsäuren, die mehrere chemisch instabile Verbindungsstellen besitzen. Dies bedeutet, dass auch die Ernährung eine wichtige Rolle spielen könnte, da mehrfach ungesättigte essentielle Fettsäuren nur durch die Nahrung aufgenommen werden und nicht vom Körper hergestellt werden können. Dasselbe Ergebnis zeigte sich auch in Knock-out Zellen, die wir mittels CRISPR/Cas9-Methode hergestellt haben“, bestätigt Keller.

Entscheidend: Verfügbarkeit von Fettsäuren
Nachdem Cardiolipine gewebsspezifisch aufgebaut sind – die Cardiolipine in Herz- oder Hirnzellen sich also unterscheiden – hat das Team um Keller auch die Beeinflussung der Zusammensetzung unter die Lupe genommen. Dabei kamen die Forscher zum Schluss, dass die Verfügbarkeit von Fettsäuren der bestimmende Faktor in diesem Geschehen ist. So  konnte in Kollaboration mit der Tiroler Firma Oroboros Instruments GmbH gezeigt werden, dass ein hoher Linolsäureanteil in Cardiolipinen – simulierte Herzmitochondrien in der Zellkultur – auch funktionale Konsequenzen hat, etwa indem die ATP-Produktion effizienter ablief. „Es liegt nahe, dass es für die ATP-Produktion eine optimale Cardiolipin-Zusammensetzung mit spezifischem Seitenkettenmuster gibt“, schließt Keller, der mit dieser Erkenntnis auch einen möglichen Ansatzpunkt für innovative Therapiestrategien liefert. Dies gilt vermutlich nicht nur für die erblichen Stoffwechselkrankheiten sondern generell für alle Krankheiten, die mit Cardiolipin-bedingten Veränderungen der mitochondriellen Membranstrukturen einhergehen, wie neurodegenerative Erkrankungen, Herzinsuffizienz oder Diabetes.

(D. Heidegger)

Links:

Molecular structural diversity of mitochondrial cardiolipins. Gregor Ömer, Katharina Lackner, Katharina Muigg, Gerhard Krumschnabel, Katrin Watschinger, Sabrina Sailer, Herbert Lindner, Erich Gnaiger, Saskia B. Wortmann, Ernst R. Werner, Johannes Zschocke, and Markus A. Keller., Proc Natl Acad Sci U S A. Apr 2018, 115 (16) 4158-4163
https://doi.org/10.1073/pnas.1719407115

Sektion für Humangenetik
http://www.humgen.at/

Keller Research Group
http://www.humgen.at/forschung_keller.htm