Immun-Checkpoint NR2F6 präklinisch validiert
Die Krebsimmuntherapie hat die Tumorbehandlung revolutioniert. Doch noch immer ist ihre Wirksamkeit eingeschränkt und viele Detailfragen sind offen. Mit dem intrazellulären Immun-Checkpoint NR2F6 hat der Zellgenetiker Gottfried Baier aber einen neuen Angriffspunkt für die Weiterentwicklung der Krebsimmuntherapie gefunden. Nun konnte das Innsbrucker Team mit dem Nachweis der präklinischen Wirksamkeit dieses „Tiroler Weges“ einen weiteren Meilenstein setzen.
Schon seit Jahrzehnten fokussiert sich Gottfried Baier, Direktor der Sektion für Zellgenetik an der Medizin Uni Innsbruck mit seinem Team auf Immun-Checkpoints im Inneren von Zellen und hat damit einen eigenen Weg der Krebsimmuntherapie begründet.
Gemeint sind jene zellulären Mechanismen, durch die das adaptive Immunsystem präzise gesteuert, also aktiviert und inaktiviert wird.„Lymphatisches NR2F6 ist ein zentraler Immunregulator im Tumorgewebe, der ähnlich wie CTLA-4 und PD-1 von den Krebszellen genutzt wird, um ihrer Zerstörung durch das Immunsystem zu entgehen“, erklärt Baier grundlegende Rahmenbedingungen. Die Innsbrucker ForscherInnen belegten das therapeutische Potenzial von NR2F6, indem sie das Protein genetisch unterdrückten, wodurch die T-Zellen auch im Tumormikromilieu aktiv bleiben und den Tumor damit weiterhin effektiv zerstören konnten. Der Vorteil gegenüber der Blockade der CTLA-4 und PD-1 Checkpoint-Moleküle ist elementar für die Weiterentwicklung der Krebsimmuntherapie: Ein NR2F6-Hemmstoff kurbelt nicht das gesamte Immunsystem an, sondern wirkt als Signalverstärker nur in aktivierten Immunzellen in unmittelbarer Tumornähe, wodurch systemische Nebenwirkungen weitestgehend verhindert werden. Im Vergleich zu den CTLA-4 und PD-1 inhibierenden Antikörper-Therapieformen punktet der pharmakologische Ansatz der Innsbrucker ZellgenetikerInnen zudem mit einer wesentlichen Kostensenkung.
Direkter präklinischer Beweis
Auf dem Weg zur klinischen Umsetzung gelang den Tiroler ForscherInnen nun der nächste Schritt.Durch die Analyse von Maus-Tumormodellen in vivo, humanen T-Zellen ex vivo und menschlichen Lungenkrebs-Biopsieproben lieferte das Team direkte Beweise für die Rolle von NR2F6 als einzigartiger Immun-Checkpoint. Victoria Klepsch, Erstautorin der im Fachjournal Nature Communications veröffentlichten Forschungsarbeit, bestätigt: „Die genetische Ablation von Nr2f6, insbesondere in Kombination mit der Blockade des etablierten PD-1 Krebs-Immuncheckpoints, verzögerte effizient die Tumorprogression und verbesserte das Überleben in verschiedensten experimentellen Mausmodellen wesentlich“. So zeigten die Zielgene, die in den intratumoralen T-Lymphozyten durch die genetische Entfernung von Nr2f6 allein oder zusammen mit der PD-1-Blockade dereguliert wurden, mehrere vorteilhafte Transkriptionsveränderungen für eine wirksame immunologische Tumorabstoßung. Dieses akuteNr2f6-Silencing hatte sowohl in Maus- als auch in menschlichen T-Zellen eine Hyperreaktivität zur Folge, die eine nicht-redundante T-Zell-hemmende Funktion von NR2F6 zweifelsfrei bestätigt.
Zudem konnte in langjähriger Zusammenarbeit mit dem Hämatologen Dominik Wolf vom Universitätsklinikum Bonn gezeigt werden, dass die lymphatische NR2F6-Proteinexpression in humanennicht-kleinzelligen Lungenkarzinomen (NSCLC) in mehr als der Hälfte der Fälle hochreguliert ist und signifikant mit lymphatischer PD-1- und CTLA-4-Expression korreliert.„Die hier gemeinsam mit KollegInnen aus der Bioinformatik und der Univ.-Klinik für Innere Medizin V erarbeiteten Daten verändern unser bisheriges Verständnis des intrazellulären Signaltransduktionsnetzwerks in der Krebsimmunität“, kommentiert Gottfried Baier, der auch das „Christian Doppler Laborfür Krebsimmuntherapie mit pharmakologischem NR2F6 Inhibitor“ leitet, in dessen Rahmen diese Publikation entstanden ist.
Auf dem Weg zum Wirkstoff
Nachdem NR2F6 nun als echter intrazellulärer Immun-Checkpoint in Effektor T-Lymphozyten präklinisch validiert wurde, der adaptive Anti-Krebs-Immunantworten unterdrückt, soll nun auch dem translationalen Aspekt von CD-Labors Rechnung getragen werden. „Gemeinsam mit unserem BigPharma FirmenpartnerDaiichi Sankyo, Tokio arbeiten wir bereits intensivan NR2F6-spezifischen pharmakologischen Inhibitoren, also niedermolekularen Wirkstoffen, um zukünftige immun-onkologische Verfahren klinisch zu verbessern“, blickt Baier in die Zukunft, in der die Krebsimmuntherapie auf diesem „Tiroler Weg“ mit professioneller japanischer Unterstützung dort ankommen soll, „wo sie hingehört“.
(D. Heidegger)
Links:
Nuclear Receptor NR2F6 Inhibition Potentiates Responses to PD-L1/PD-1 Cancer Immune Checkpoint Blockade. Klepsch V, Hermann-Kleiter N, Do-Dinh P, Jakic B, Offermann A, Efremova M, Sopper S, Rieder D, Krogsdam A, Gamerith G, Perner S, Tzankov A, Trajanoski Z, Wolf D, Baier G.Nat Commun. 2018 Apr 18;9(1):1538.
http://dx.doi.org/10.1038/s41467-018-04004-2
Sektion für Zellgenetik
http://baierlab.com/
Archiv Pressemeldung:Intrazellulärer Immunkontrollpunkt NR2F6: neuer Lichtblick in der Krebstherapie
https://www.i-med.ac.at/pr/presse/2015/38.html
Archiv Pressemeldung: Doppelerfolg: Zwei neue Christian Doppler Labors für die Medizinische Universität Innsbruck
https://www.i-med.ac.at/pr/presse/2017/04.html