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Neue Einblicke in die Strahlenresistenz bei Prostatakrebs

Eine neue Forschungsarbeit von Fabian Guggenberger und Frédéric Santer aus der Univ.-Klinik für Urologie (Direktor: Wolfgang Horninger) bringt Licht in die molekularen Hintergründe, die der Strahlenresistenz bei Prostatakrebs zugrunde liegen. Nachdem vor allem metastasierender Prostatakrebs mit einer sehr schlechten Prognose verbunden ist, kommt neuen Strategien zur Verbesserung der Strahlen- und Chemotherapie besondere Bedeutung zu.

Bei der Bestrahlung von Krebspatienten, etwa im Fall von Prostatakrebs, kommt es immer wieder zu Rezidiven. Es gibt also Tumorzellen, die in der Lage sind, sich der Therapie durch Bestrahlung zu entziehen und zu überleben. Dabei könnte es sich, so die gängige wissenschaftliche Meinung, um Krebsstammzellen handeln, die aufgrund spezifischer Stammzelleigenschaften wie z.B. potentere DNA-Reparaturmechanismen, resistent bzw. restistenter gegenüber Strahlung sind.
Die Erforschung der molekularen Hintergründe dieser Resistenz stand auch im Fokus der aktuellen Forschungsarbeit von Frédéric Santer, der seit elf Jahren an der Univ.-Klinik für Urologie zum Prostatakarzinom forscht und an der Abteilung Experimentelle Urologie eine kleine Arbeitsgruppe leitet sowie seinem Doktoranden Fabian Guggenberger, der gerade das Doktoratsprogramm „Molecular Oncology“ absolviert. Die Forschungsarbeit entstand im Rahmen eines von Santer geleiteten FWF-Projekts (Strategien zur Verbesserung der Strahlen- und Chemotherapie beim Prostatakarzinom durch Bekämpfung der Tumor-initialisierenden Zellpopulation) und  wurde kürzlich in der renommierten Fachzeitschrift European Urology veröffentlicht.

Aufgedeckt: Zwei molekulare Mechanismen der Strahlenresistenz
„Für unsere Analysen haben wir Zellen aus der Prostata von Krebspatienten isoliert und gezüchtet  und anschließend einem fraktionierten Bestrahlungsprotokoll unterworfen, weil ja auch der Patient in der realen Therapiesituation in mehreren Abschnitten, also mit kleineren Dosen bestrahlt wird. Somit wurden jene Zellen abgetötet, die empfindlicher auf die Bestrahlung reagieren, während die insensitiven Zellen überlebten. Von dieser widerstandsfähigen Zellpopulation konnten wir schließlich mittels RNA-Sequenzierung die Genexpression bestimmen“, erklärt Santer die Vorgehensweise. Auf diese Weise konnten die Forscher gleich zwei molekulare Mechanismen der Strahlenresistenz aufdecken. „Normalerweise werden Interferone – welche das Immunsystem aktivieren – bei Bestrahlung hochreguliert, nicht aber in unserem Fall, denn wir stellten fest, dass das Interferon-System der Zellen herunterreguliert wurde“, beschreibt Erstautor Guggenberger eine überraschende Erkenntnis, bei der man zuerst an einen Analysefehler dachte. Doch dieses, auch bei Brustkrebs bereits nachgewiesene, Charakteristikum von Krebsstammzellen trägt schließlich dazu bei, dass die Zellen vom körpereigenen Immunsystem nicht erkannt werden können.

Und auch die zweite Erkenntnis der beiden Forscher spricht für die Krebsstammzellen-Hypothese. So konnte das Team zeigen, dass durch Bestrahlung sogenannte Zellzyklus-Checkpoints herunterreguliert werden. Normalerweise werden diese Checkpoints durch Bestrahlung eingeschaltet und arretieren die Teilung und damit das Wachstum von Zellen, sodass DNA-Schäden repariert werden können.  „Wir gehen davon aus, dass diese Checkpoints in unseren bestrahlten Zellen nicht mehr funktional sind. Zudem konnten in unseren bestrahlten Zellkulturen wachsende Zellkolonien beobachten. Auch dies ist einerseits ein Charakteristikum von Stammzellen und könnte andererseits erklären, warum in normalen, nicht-Krebs-Zellen durch die Bestrahlungstherapie DNA-Mutationen angehäuft werden und ein neuer Tumor entstehen könnte“, erklärt Frédéric Santer.
In weiteren Untersuchungen möchte Santer, der momentan in Väterkarenz ist, abklären, ob es sich bei den strahlenresistenten Zellen um Stammzellen handelt und mit diesen Erkenntnissen auf molekularer Ebene Strategien entwickeln, mit denen die Bestrahlungstherapie verbessert werden könnte.

(D. Heidegger)

Links:

Fractionated Radiation of Primary Prostate Basal Cells Results in Downplay of Interferon Stem Cell and Cell Cycle Checkpoint Signatures. Guggenberger F, van de Werken HJG, Erb HHH, Cappellano G, Trattnig K, Handle F, Peer S, Schäfer G, Jenster G, Culig Z, Skvortsova I, Santer FR., Eur Urol. 2018 Jun 15.
http://dx.doi.org/10.1016/j.eururo.2018.06.002

Abtl. für Experimentelle Urologie
https://urologielabor-innsbruck.tirol-kliniken.at

MCBO PhD Program
https://phd-school.i-med.ac.at/phd-programs/doctoralprogram/molecular-cell-biology/?tx_muiphd_program%5Bcontroller%5D=DoctoralProgram