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Fünf neue FWF-Projekte an der Medizinischen Universität Innsbruck
In den beiden vergangenen Kuratoriumssitzungen dieses Jahres hat der Fonds zur Förderung der wissenschaftlichen Forschung in Österreich (FWF) insgesamt vier neue Projekte, darunter ein internationales DACH-Projekt, ein KLIF-Projekt und zwei Einzelprojekte, genehmigt. Ein weiteres Forschungsvorhaben wird aus dem Matching Funds des Landes unterstützt.
Ausgewiesenes Ziel des Forschungsförderungsfonds ist es, die wissenschaftliche Leistungsfähigkeit Österreichs im internationalen Vergleich sowie seine Attraktivität als Wissenschaftsstandort vor allem durch Förderung von Spitzenforschung einzelner Personen bzw. Teams, aber auch durch Beiträge zur Verbesserung der Konkurrenzfähigkeit der Forschungsstätten und des Wissenschaftssystems in Österreich zu stärken. In den vergangenen Sitzungen genehmigte der Wissenschaftsfonds das KLIF-Projekt von Katharina Wimmer von der Sektion für Humangenetik, die Einzelprojekte von Stefan Coassin von der Sektion für Genetische Epidemiologie und von Sandrine Dubrac von der Univ.-Klinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie. Das Projekt von Natalie Sampson von der Univ.-Klinik für Urologie wird aus dem Matching Fund, der Kooperationsvereinbarung zwischen FWF und dem Land Tirol, finanziert. In einem weiteren FWF-geförderten internationalen DACH-Projekt findet sich das Teilprojekt von Zlatko Trajanoski, Leiter der Sektion für Bioinformatik am Innsbrucker Biozentrum.
Die einzelnen Projekte (in alphabetischer Reihenfolge der Projektverantwortlichen):
Mag.biol. Stefan Coassin PhD; Sektion für Genetische Epidemiologie: „Untersuchung der Effekte der Lp(a) Mutation 4925G>A“
Ein Fünftel der Bevölkerung weist erhöhte Lipoprotein(a) [Lp(a)]-Spiegel und somit ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko auf. Die Lp(a)-Spiegel werden weitgehend durch die genetisch festgelegten Isoformen des LPA Gens reguliert. Allerdings kann sich der Lp(a) Spiegel zweier Personen mit gleicher Isoform um das über 100-fache unterscheiden. Das Team der Genetischen Epidemiologie konnte kürzlich eine sehr häufige Mutation im LPA Gen („4925G>A“) beschreiben, welche unabhängig von der Isoform die Lp(a)-Spiegel um rund 70 Prozent verringert. Die mechanistische Erforschung dieser Assoziation wird zurzeit dadurch erschwert, dass es noch kein optimales Zellkultursystem oder Tiermodell für die Erforschung von Lp(a) gibt. Im nun vom FWF geförderten Projekt von Stefan Coassin sollen in einer Kooperation mit mehreren klinischen und theoretischen Einrichtungen der Medizin Uni Innsbruck sowie dem Austrian Drug Screening Institute (ADSI) die Effekte von 4925G>A auf die mRNA von LPA und dessen Splicing mittels whole Transkriptomanalysen und diverser gezielter Ansätze untersucht werden.
Assoz. Prof.in Priv.-Doz.in Dr.in Sandrine Moreno-Dubrac, Univ.-Klinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie: „Mitochondrien & Peroxisomen: neue Targets in AD“
Die atopische Dermatitis (AD), auch als Neurodermatitis bekannt, ist eine chronisch-wiederkehrende, entzündliche und weltweit häufige Hautkrankheit. Rund 40 Prozent der Kinder mit AD entwickeln im Lauf des Lebens Asthma und/oder Heuschnupfen (sog. „atopischer Marsch“). Die Pathogenese dieser komplexen Erkrankung ist noch nicht vollständig geklärt, eine Verschlechterung der epidermalen Barriere, die als Triebkraft für die Entstehung der Hautentzündung nachgewiesen wurde, lässt sich aber bei allen AD Patientinnen beobachten. Nachdem die verminderte epidermale Barrierefunktion zu kompensatorischen Mechanismen führt, welche Energie-Stress in den epidermalen Zellen zur Folge haben, nimmt Sandrine Dubrac an, dass Mitochondrien und Peroxisomen als Haupterzeuger der zellulären Energie, in der Haut von AD PatientInnen hyperaktiviert werden. Als Nebenwirkung dieses exzessiven mitochondrialen und peroxisomalen Metabolismus werden allerdings schädliche pro-oxidative Moleküle gebildet, welche bei der Hautentzündung signifikant mitwirken können. Die Erforschung dieses Metabolismus im FWF-Projekt von Sandrine Dubrac birgt Potential für die Identifizierung neuer therapeutischer Targets.
Priv.-Doz.in Natalie Sampson, Univ.-Klinik für Urologie: PhD: „Stromale Nox4-generierte ROS Signalwege beim Prostatakrebs“
Bei der Tumorentwicklung, der Progression und der Reaktion auf eine Therapie spielt die unmittelbare Umgebung im Gewebe, das sogenannte Stroma und vor allem die aktivierten Tumor-assoziierten Fibroblasten (CAFs) eine entscheidende Rolle. Das Team um die Urologin und Projektleiterin Natalie Sampson konnte bisher zeigen, dass eine erhöhte Expression des stromalen-spezifischen Enzyms NADPH oxidase 4 (Nox4), das Reaktive Sauerstoffspezies (ROS) generiert, mit aggressiven Merkmalen von Prostatakrebs assoziiert ist. Außerdem werden die Aktivierung der Fibroblasten sowie auch ihre fördernde Auswirkungen auf das Wachstum und die Migration von Prostatakarzinomzellen durch einen Nox4 Inhibitor gehemmt. Im neuen FWF-Projekt soll der spezifische Beitrag der Tumor-Mikroumgebung und Nox4 auf das Tumorwachstum mittels Gewebekulturen sowie dreidimensionalen Zellkulturmodellen mit Stroma- und Epithelanteilen im Detail erforscht und das therapeutische Potential eines Nox4 Inhibitors untersucht werden. Ein besseres Verständnis der lokalen Regulation von Nox4 im Prostatastroma sowie der molekularen, in das Tumorgeschehen eingreifenden Mechanismen könnte potentiell neue Ansätze für therapeutische Interventionen liefern.
Univ.-Prof. Dipl.-Ing. Dr.techn. Zlatko Trajanoski, Sektion für Bioinformatik: „IBDome“
Die Erforschung pathophysiologischer Mechanismen und die Identifizierung neuer Therapieansätze für entzündliche Darmerkrankungen (Inflammatory bowel diseases, IBD: Morbus Crohn, Colitis Ulcerosa) stehen im Fokus des Internationalen Transregio-Projekts „Immune-Epithelial Communication in Inflammatory Bowel Diseases“, das von der Deutschen Forschungsgemeinschaft DFG (Lead Agency) und dem FWF finanziert und von der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg koordiniert wird. Der Bioinformatiker Zlatko Trajanoski, Direktor der Sektion für Bioinformatik am Innsbrucker Biozentrum, leitet in dieser internationalen DACH-Kooperation das Teilprojekt IBDome, in dessen Rahmen eine web-basierte Datenbank entwickelt werden soll, die Omics-Daten (Informationen des gesamten Genoms, Transkriptoms oder Proteoms) von IBD-PatientInnen mit klinischen Daten integriert. Die Datenbank wird folglich zwei Datensätze beinhalten: Einen Datensatz von ausgewählten Proben, die in vier Subprojekten mit innovativen Technologien umfassend charakterisiert werden sowie einen Datensatz mit Proben aus den Gewebebanken in Erlangen und Berlin, die mit Routinetechniken analysiert werden.
ao.Univ.-Prof.in Dipl.-Ing.in Dr.in Katharina Wimmer, Sektion für Humangenetik: „Prevalence of CMMRD in NF1/SPRED1 mutation negatives“
Konstitutive Mismatch-Reparatur-Defizienz (CMMRD) verursacht ein hochpenetrantes Krebs-Prädispositions-Syndrom, das mit einem breiten Spektrum an Malignomen schon im Kindes- und Jugendalter einhergeht. Kinder mit CMMRD sollten daher in intensive Krebsfrüherkennungsprogramme eingeschlossen werden. Klinisch zeigen sich häufig auch Café au lait-Flecken und andere Merkmale, die an Neurofibromatose Typ1 (NF1) erinnern. Dies ist diagnostisch relevant, da NF1-Zeichen bei Kindern mit Malignomen einen Hinweis auf CMMRD liefern. Umgekehrt können NF1-Zeichen bei Kindern mit CMMRD vor dem Auftreten des ersten Malignoms zur Verdachtsdiagnose NF1 führen, was in dieser Situation die wesentlich wahrscheinlichere Diagnose ist. CMMRD ist also eine mögliche aber wahrscheinlich seltene Differentialdiagnose bei diesen Kindern, bei denen die Verdachtsdiagnose NF1 nicht durch Nachweis einer ursächlichen NF1 -Mutation bestätigt werden kann.
Das Ziel des Projektes ist es, die Häufigkeit der Differentialdiagnose CMMRD bei diesen Kindern zu eruieren, um eine aussagekräftige Nutzen-Risiken-Analyse zu ermöglichen und PatientInnen und deren Familien vor einer möglichen CMMRD Testung adäquat aufklären und beraten zu können.
(Doris Heidegger)
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