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Studie: Neue Erkenntnisse beim Eisenstoffwechsel

Die Funktionen von Monozyten beim Eisenstoffwechsel sind bislang nicht gänzlich geklärt. Wissenschaftler der Medizin Uni Innsbruck gingen der Frage nach, ob die funktionelle Vielfalt der Monozyten zu Unterschieden im Umgang mit physiologischen und pathologischen Eisenspezies führt und welche Funktionen sie im Eisenstoffwechsel übernehmen. Die Erkenntnisse wurden kürzlich in der Fachzeitschrift „JCI insight“ veröffentlicht.

Eisen ist essentiell für zahlreiche Stoffwechselprozesse wie den Energiestoffwechsel, die DNA-Synthese und vor allem den Sauerstofftransport. Im Gewebe befindliche Makrophagen regulieren den systemischen Eisenfluss, indem sie gealterte rote Blutkörperchen (Erythrozyten) recyceln und Eisen, das für den Stoffwechsel benötigt wird, über das Protein Ferroportin (FPN1) zurück in die Zirkulation überführen. Dieses Protein wird neben Eisen auch noch durch wachstumssteuernde Zytokine und das Hormon Hepcidin reguliert. „Hepcidin bindet an das Protein Ferroportin und regt dessen Abbau an, was zu einem verringerten Eisenausfluss aus Makrophagen und einer verringerten Eisenaufnahme über die Nahrung führt“, erklärt Erstautor David Haschka von der Universitätsklinik für Innere Medizin II (Direktor Günter Weiss). Es ist als solches für die systemische Eisenablagerung bei Entzündungen und Infektionen verantwortlich. So wird angenommen, dass sich dieser Mechanismus als eine antimikrobielle Abwehrmaßnahme entwickelt hat und zur sogenannten Ernährungsimmunität beiträgt.

Rolle der Monozyten

„Wir wissen, dass die Makrophagen essentiell für den Eisenhaushalt sind und die zirkulierenden Monozyten, deren primäre Aufgabe es ist, Mikroben und Gewebetrümmer unschädlich zu machen, viel schwächer charakterisiert sind. Wir fragten uns aber, ob Monozyten unter Umständen auch Funktionen von diesen im Gewebe ansässigen Makrophagen übernehmen können“, beschreibt Piotr Tymoszuk, Letztautor des Papers, die Ausgangsfragestellung ihrer Forschung. Sowohl bei der primären, genetischen (Hämochromatose) als auch bei der sekundären (z. B. bedingt durch Bluttransfusionen) Eisenüberladungskrankheit ist es notwendig den Überschuss von Eisen zu puffern. „Irgendwann sind die Möglichkeiten der Makrophagen im Gewebe ausgeschöpft. Man könnte sagen, der Mülleimer ist voll und braucht zum Recyceln Hilfe von außen“, beschreibt Tymoszuk die Problematik wenn durch ausgelastete Makrophagen Eisen nicht mehr gebunden werden kann. Hierbei bieten sich die Monozyten als schnell verfügbare Hilfsmittel an. „Da es unterschiedliche Monozytenpopulationen gibt, mussten wir sie zu allererst charakterisieren“, beschreibt Haschka den Ablauf. Menschliche Monozyten werden in drei Untergruppen unterteilt: klassische, intermediäre und nichtklassische Monozyten. Alle drei Untergruppen weisen Unterschiede ihrer Funktion und Aufgaben auf. „Seit Jahrzehnten wird angenommen, dass Monozyten als direkte Vorläufer von Makrophagen zum systemischen Eisenumsatz beitragen. Neuere Untersuchungen legen nahe, dass Monozyten mit wenigen Ausnahmen nur während Entzündungen und Verletzungen Funktionen der Makrophagen übernehmen. Allerdings sind Monozyten mit Erythrozyten-Fänger-Rezeptoren ausgestattet, und es wurde gezeigt, dass sie geschädigte Erythrozyten recyceln. Das weist wiederum auf ihre eigenständige Rolle beim Eisenstoffwechsel hin“, erklären die beiden Wissenschaftler.

Erkenntnis

„In unserer Studie stellten wir fest, dass die klassischen und intermediären Monozyten-Subpopulationen verschiedene Eisenumsatzproteine exprimierten. Diese Zellen konnten Eisen, auch als potenziell schädliche Spezies, wie NTBI (Anm.: Non-Transferrin-Bound Iron/Nicht transferrin-gebundenes Eisen), abfangen und in ferritingebundener Form lagern – sprich: Wir erkannten, dass, wenn bestimmte Monozyten dementsprechend gefordert werden, übernehmen sie Funktionen der Makrophagen“, so die beiden Forscher. Dieser spätere Prozess, wie in der Publikation festgehalten wird, wurde weiter verstärkt, als der Eisenexport durch Hepcidin blockiert wurde: „Mechanistisch gesehen betraf die NTBI-Aufnahme in klassischen Zellen höchstwahrscheinlich sowohl reduktive als auch nichtreduktive Wege. Einen Hinweis, dass diese Mechanismen biologisch und auch klinisch relevant sind, lieferten uns klassische Monozyten von Personen, die an einer genetischen und transfusionsbedingten Eisenüberladung leiden. Sowohl der FPN1 Spiegel als auch der zelluläre Eisengehalt in diesen Monozyten wurden wesentlich durch die Eisenverfügbarkeit reguliert. „Schließlich erwiesen sich klassische und intermediäre Monozyten als wirksam, um Erythrozyten im Steady-State und insbesondere unter transfusionsbedingtem Stress zu phagozytieren. Daher spielen klassische und intermediäre Monozyten möglicherweise eine bisher nicht erkannte Rolle bei der Steuerung des lokalen und systemischen Eisenumsatzes und beim Schutz vor Toxizität und Infektionsrisiko durch übermäßige Eisenansammlung“, so die Erkenntnis der Studie.

(D. Bullock)

Links:

Classical and intermediate monocytes scavenge non-transferrin-bound iron and damaged erythrocytes. David Haschka, Verena Petzer, Florian Kocher, Christoph Tschurtschenthaler, Benedikt Schaefer, Markus Seifert, Sieghart Sopper, Thomas Sonnweber, Clemens Feistritzer, Tara L. Arvedson, Heinz Zoller, Reinhard Stauder, Igor Theurl,1 Guenter Weiss, and Piotr Tymoszuk. JCI insight, First published April 18, 2019
https://insight.jci.org/articles/view/98867

Univ.-Klinik für Innere Medizin II
https://www.i-med.ac.at/patienten/ukl_inneremedizin2.html