Erstmals nachgewiesen: P2Y11 Rezeptor auf immunsuppressiven M2 Makrophagen
Auch wenn der Purinrezeptor P2Y11 bereits vor vielen Jahren identifiziert und ihm in Zusammenhang mit der Differenzierung von Monozyten eine immunrelevante Rolle zugeschrieben wurde, blieb er lange unerforscht. Ein Team um Georg Grünbacher und Martin Thurnher aus der Univ.-Klinik für Urologie (Direktor: W. Horninger) hat jetzt erstmals Expression und Regulation des P2Y11 Rezeptors auf Proteinebene untersucht und dabei überraschende Erkenntnisse gewonnen.
Im Zuge von Entzündungs- und Immunreaktionen werden von vielen Zelltypen Nukleotide wie das Adenosintriphosphat (ATP), das sich vom Baustein Purin ableitet, freigesetzt. Eigentlich der Hauptenergieträger der Zelle, wirkt ATP außerhalb der Zelle als potentes Signalmolekül, das von Immunzellen über sogenannte purinerge P2X und P2Y Rezeptoren als Gefahrensignal wahrgenommen wird. Der ATP Rezeptor P2Y11 ist ein unkonventioneller, G protein-gekoppelter Rezeptor aus der P2Y Familie, der u.a. auch schon den Dendritischen Zellen des Immunsystems zugeordnet worden ist, wobei das Fehlen von Reagenzien den Nachweis bislang schwierig machte.
Überraschende Erkenntnis
„Obwohl das Gen, das den P2Y11 Rezeptor kodiert, bereits vor mehr als 20 Jahren identifiziert worden ist, ist nach wie vor recht wenig über das P2Y11 Protein bekannt, was wesentlich damit zu tun hat, dass die biochemischen und pharmakologischen Werkzeuge, die für die spezifische Untersuchung des P2Y11 Rezeptors benötigt werden, lange Zeit sehr limitiert waren“, beschreibt Martin Thurnher, Leiter des Immunologischen Labors der Univ.-Klinik für Urologie, die Ausgangslage. Gemeinsam mit seinem Mitarbeiter Georg Grünbacher hat er den Rezeptor nun unter die Lupe genommen. Mittels Durchflusszytometrie untersuchten die Biologen erstmals Expression und Regulation des P2Y11 Rezeptors auf Proteinebene und zwar im Zuge der Differenzierung von Monozyten. Diese Vorläuferzellen bilden einen wichtigen Teil der angeborenen Immunität und verfügen über hohe sekretorische und phagozytierende Aktivität. Blut-Monozyten können außerdem nach Einwanderung in die unterschiedlichen Gewebe zu Dendritischen Zellen und Makrophagen differenzieren, wobei die klassische Aktivierung zur Entstehung von M1 Makrophagen führt, während die alternative Aktivierung die Entstehung von M2 Makrophagen fördert, die wiederum in M2a, M2b und M2c Makrophagen unterteilt werden.
Die Ergebnisse der aktuellen, soeben im Fachjournal Frontiers in Immunology veröffentlichten Studie stellen einen durchaus überraschenden Befund dar. „Wir stellten einerseits eine geringe Expression des P2Y11 Rezeptors auf Dendritischen Zellen und andererseits eine starke Aufregulation des Rezeptors bei der M2 Makrophagen-Differenzierung fest. Das Zytokin Interleukin-10, das anti-inflammatorisch wirkt und die Entstehung von M2c Makrophagen fördert, erwies sich als die treibende Kraft der P2Y11 Rezeptor Aufregulation“, erklärt Erstautor Georg Grünbacher.
In weiteren Untersuchungen der metabolischen Um-Programmierung, die der M2c Differenzierung zugrunde liegt, identifizierten Thurnher und Grünbacher das Dinukleotid NAD+ als Treibstoff der P2Y11 Expression. „Diese M2c Makrophagen exprimieren außerdem das immunsuppressiv wirkende PD-L1 Protein und sind somit ein wichtiges Target der Checkpoint-Blockade-Therapie bei Krebserkrankungen“, unterstreicht Martin Thurnher die immuntherapeutische Relevanz der neuen Erkenntnisse.
(D. Heidegger / M. Thurnher)
Links:
The Human G Protein-Coupled ATP Receptor P2Y11 Is Associated With IL-10 Driven Macrophage Differentiation. Georg Gruenbacher, Hubert Gander, Andrea Rahm, Gabriele Dobler, Astrid Drasche, Jakob Troppmair, Walter Nussbaumer and Martin Thurnher. Front. Immunol., 09 August 2019
https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.01870
Univ.-Klinik für Urologie
https://www.i-med.ac.at/patienten/ukl_urologie.html
Labor für Immunologie und Immuntherapie
https://uro-immunologie.tirol-kliniken.at/page.cfm?vpath=index