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Neue Gentherapie zur Behandlung von Epilepsie

Forschungsgruppen der Medizinischen Universität Innsbruck und der Charité – Universitätsmedizin Berlin haben einen grundlegend neuen Ansatz zur Behandlung von Temporallappen-Epilepsie entwickelt: Eine Gentherapie soll ermöglichen, dass beginnende Krampfanfälle gezielt am Ort ihrer Entstehung und nur bei Bedarf unterdrückt werden. Die Methode erwies sich im Tiermodell als erfolgreich und soll nun für die therapeutische Anwendung bei Patientinnen und Patienten optimiert werden.

Europaweit sind rund 5 Millionen Menschen von Epilepsien betroffen.  Charakteristisch sind wiederkehrende, synchrone Entladungen von Nervenzellen, die zu einer Unterbrechung der normalen Hirnfunktion führen und sich als epileptischer Anfall äußern. Die häufigste Form ist die Temporallappen-Epilepsie (TLE), bei der diese Anfälle vom Schläfenlappen ausgehen. Langzeitfolgen der Erkrankung können Störungen der Gedächtnisfunktion, der Lernfähigkeit und der Emotionskontrolle sein. Zusätzlich schränken Arbeits-, Verkehrs- und Sportuntauglichkeit die Lebensqualität der Betroffenen ein. Hinzu kommt, dass die Medikamente bei TLE-PatientInnen häufig nicht ausreichend wirksam und zusätzlich oft mit schweren Nebenwirkungen verbunden sind.

Für diese PatientInnengruppe ist die chirurgische Entfernung der betreffenden Region im Schläfenlappen oftmals die einzige alternative Therapieoption. Eine solche Operation führt jedoch zu kognitiven Verlusten und garantiert keine Anfallsfreiheit. Einen grundlegend neuen Ansatz zur Behandlung von therapieresistenten TLE-Betroffenen hat der Neurobiologe Christoph Schwarzer vom Institut für Pharmakologie der Medizinischen Universität Innsbruck jetzt in Zusammenarbeit mit Regine Heilbronn, Direktorin des Instituts für Virologie am Charité Campus Benjamin Franklin, entwickelt. Die innovativen Studienergebnisse wurden in der Fachzeitschrift EMBO Molecular Medicine veröffentlicht.

BU: Der Neurobiologe Christoph Schwarzer forscht am Institut für Pharmakologie der Medizin Uni Innsbruck. © MUI/F. Lechner

„Drug on demand“: Präzisionsmedizin mit viralem Vektor

Die neue Methode basiert auf einer gezielten Gentherapie, mit der ein spezielles Gen selektiv in die Nervenzellen jener Gehirnregion eingeschleust wird, von der die epileptischen Anfälle ausgehen. Das Gen liefert die Produktionsanweisung für Dynorphin, eine körpereigene Substanz, die vor übermäßiger neuronaler Erregung schützen kann. Sobald die Neuronen das Gen aufgenommen und gespeichert haben, produzieren sie dauerhaft den Wirkstoff auf Vorrat. „Bei hochfrequenter Stimulation der Nervenzellen, wie zu Beginn eines Anfalls, wird Dynorphin ausgeschüttet. Es bewirkt eine Dämpfung der Reizweiterleitung und der epileptische Anfall bleibt aus“, beschreibt der Epilepsie-Experte Christoph Schwarzer die Methode. „Da der Wirkstoff nur bei Bedarf von den Zellen abgegeben wird, sprechen wir von einer ‘drug on demand‘-Gentherapie.“

Langanhaltende Anfallsfreiheit

Das Forschungsteam konnte jetzt im Tiermodell zeigen, dass die Gentherapie epileptische Anfälle über mehrere Monate unterdrückt. Mit den Anfällen blieben auch deren negative Effekte auf Lernen und Gedächtnis aus. Nebenwirkungen haben die WissenschafterIinnen bisher nicht beobachtet, was sich durch die regional und zeitlich beschränkte Wirkung der Dynorphin-Ausschüttung erklären lässt. Durch die bedarfsgesteuerte Freisetzung wurden auch keine Gewöhnungseffekte festgestellt. Zusätzlich testeten die Forschungsgruppen das Behandlungsprinzip auch an Gewebeproben von EpilepsiepatientInnen – mit Erfolg: Dynorphin konnte die Stärke und Häufigkeit synchroner Neuronen-Aktivität im Gewebeverbund deutlich reduzieren.

„Die Ergebnisse unserer Studie stimmen uns zuversichtlich, dass der neue Therapieansatz auch bei Menschen Erfolg zeigen könnte“, sagt Christoph Schwarzer. „Wir nutzen als Transportvehikel für das Dynorphin-Gen sogenannte Adeno-assoziierte Viren, die bereits zur Therapie bei Menschen zugelassen sind und als sicher gelten“, so Heilbronn. Die neue Gentherapie wollen Christoph Schwarzer und Regine Heilbronn nun schnellstmöglich klinikreif machen. „Wir arbeiten derzeit daran, die virale Genfähre für die Anwendung am Menschen zu optimieren“, erklärt Christoph Schwarzer. „Unser Ziel ist, das Gentherapeutikum in wenigen Jahren als Arzneimittel erstmals in der klinischen Testphase einsetzen zu können.“ Zeigt sich die Behandlung erfolgreich, würde TLE-Betroffenen, bei denen eine medikamentöse Behandlung nicht wirksam ist, eine minimalinvasive Einmaltherapie als weitere Behandlungs-Alternative zur Verfügung stehen.

Das gemeinsame Forschungsprojekt wurde vom Österreichischen Wissenschaftsfonds (FWF) und von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) gefördert.

(D. Heidegger)

Links:

Dynorphin‐based “release on demand” gene therapy for drug‐resistant temporal lobe epilepsy. Alexandra S Agostinho. Mario Mietzsch, Luca Zangrandi, Iwona Kmiec, Anna Mutti, Larissa Kraus, Pawel Fidzinski, Ulf C Schneider, Martin Holtkamp, Regine Heilbronn and Christoph Schwarzer. EMBO Mol Med (2019)11:e9963:
Institut für Pharmakologie