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Update: Die Rolle der Kinase CHK1 in früher Blutbildung und B Zell Aktivierung
ForscherInnen um Andreas Villunger, Fabian Schuler und Verena Labi vom Institut für Entwicklungsimmunologie des Innsbrucker Biozentrums berichten in ihren rezenten, im Magazin EMBO Reports und Cell Death & Differentiation veröffentlichten Arbeiten von der Schlüsselrolle der Kinase CHK1 in der fötalen Hematopoese und bei der Aktivierung von B Zellen zur Antikörperbildung.
In vorangegangenen Forschungsarbeiten konnte das Team um den Entwicklungsimmunologen Andreas Villunger bereits belegen, dass CHK1-Hemmung nicht nur in menschlichen Tumorzellen, sondern tatsächlich auch in gesunden B Zellen hoch toxisch wirkt. Nun wurde im Detail untersucht, wie sich das Fehlen bzw. reduzierte Proteinspiegel oder chemische Hemmung von CHK1 auf die Entwicklung der Hämatopoese einerseits und auf Keimzentrumsreaktionen in Milz oder Lymphknoten andererseits auswirken.
BU: v.l.: Die AutorInnen Fabian Schuler, Verena Labi und Andreas Villunger. CHK1 ist essentiell für die Etablierung und Aufrechterhaltung der Blutbildung sowie Antikörperproduktion.
„Die Kinase CHK1 wird auf DNA-Schäden hin aktiviert, die in Vorbereitung auf die Zellteilung oder durch äußere Einflüsse entstehen können und ist vermutlich für alle proliferierenden Zellen essentiell. Dies gilt besonders für Krebszellen. CHK1 Hemmer befinden sich bereits in klinischer Erprobung,“ beschreibt Fabian Schuler, Biologe aus dem Team um Andreas Villunger, die Ausgangslage. Was jedoch weniger klar war, ist die Rolle dieser Kinase bei der normalen Blutbildung sowie potentielle Nebeneffekte, wenn diese Kinase therapeutisch inaktiviert wird. „Wir konnten beobachten, dass menschliche Tumorzellen besonders anfällig auf CHK1 Hemmung sind, allerdings beeinträchtigt der Verlust von CHK1 bereits die frühe Blutbildung im Embryo und wird von gesunden hematopoetischen Zellen nicht gut toleriert, was belegt, dass die Funktion von CHK1 essentiell für die Etablierung und Aufrechterhaltung der Blutbildung ist“, betont Andreas Villlunger, der die Untersuchungen koordinierte.
Menge an CHK1 bestimmt Antiköperproduktion
Mit Hilfe von Untersuchungen an primären B-Zellen der Maus, in denen CHK1 nur dann inaktiviert wird, wenn eine Immunreaktion nach Immunisierung ausgelöst wird, konnte Verena Labi nun erstmals beschreiben, dass CHK1-Hemmung tatsächlich auch die Ausbildung von spezifischen Antikörpern unterbindet. „Wir stellten fest“, so Labi, „dass eine Reduktion der Proteinspiegel auf die Hälfte in B-Zellen die Aktivierung von B Zellen nach Immunisierung drastisch reduziert, wodurch kaum mehr spezifische Antikörper gebildet werden; der Wechsel zwischen Immunglobulin-Klassen wird allerdings nicht beeinträchtigt“.
Hier zeigen sich einerseits potentielle Nachteile der Therapie mit Kinasehemmern, andererseits wird ersichtlich, in welchen Situationen die Rolle von CHK1 die Plastizität der Blutbildung und der adaptiven Immunantwort bestimmt. „Diese Erkenntnisse bestätigen unsere Annahme aus vorangegangenen Beobachtungen, dass diese Klasse von Kinasehemmern auch potentielle Nebenwirkungen auf die normale B-Zellreifung und die Blutbildung im Allgemeinen haben könnten. Das genomische Profil eines Tumors muss also noch vor Therapiebeginn sehr genau bestimmt sein, um eine effiziente Behandlung erzielen zu können.
Die kürzlich erschienenen Forschungsarbeiten entstanden im Rahmen der Dissertationen der ÖAW-DOC-StipendiatInnen Fabian Schuler und Katia Schöler am Biozentrum, zusammen mit Kooperationspartnern der Forschergruppe FOR2036 in Freiburg bzw. des Instituts für Zellgenetik an der medizinischen Universität Innsbruck. Fabian Schuler wird inzwischen durch das MUI Start-Programm unterstützt.
(20.11. 2019, Text: D. Heidegger, Bild: F. Schuler, BU: Hematopoetische Zellen ohne CHK1 reichern DNA-Schäden (hellgrün) an.)
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