Lang gesuchtes Fettstoffwechsel-Gen zugeordnet
Plasmalogene sind Fette, die in unserem Gehirn sehr häufig vorkommen. Ihre Funktion ist nicht bis ins Detail geklärt, doch gibt es Anhaltspunkte, dass eine verstärkte Abnahme von Plasmalogenen mit einer Störung der Gehirnfunktion bei Alzheimer einhergeht. Einem Team des Instituts für Biologische Chemie am Biozentrum ist es nun gelungen, das für den entscheidenden letzten Schritt in der Plasmalogenbildung verantwortliche Gen zu finden.
Der menschliche Lipidstoffwechsel und im Besonderen die Ether-Lipide stehen im Zentrum des Forschungsinteresses von Katrin Watschinger und Ernst Werner am Institut für Biologische Chemie (Direktor: Klaus Scheffzek).
Fette werden in unserem Körper für viele lebenswichtige Rollen benötigt. Sie sind unser Haupt-Energiespeicher, bilden die Hüllen aller unserer Zellen und sind wichtige Botenstoffe. Zur Erfüllung dieser verschiedenartigen Rollen stellt der Körper mehrere tausend verschiedene Fettmoleküle her. „Die Zuordnung von Genen für eine bestimmte Enzymreaktion ist deshalb wichtig, weil für 3.000 der etwa 20.000 proteincodierenden menschlichen Gene, noch immer keine Rolle bekannt ist. Auf der anderen Seite kennt man auch knapp hundert gut beschriebene enzymatische Reaktionen im menschlichen Körper, für die kein Gen bekannt ist“, beschreibt die Biochemikerin Katrin Watschinger die Ausgangslage. Gemeinsam mit Ernst Werner und weiteren KollegInnen konnte sie nun jene Reaktion identifizieren, die den letzten Schritt der Bildung der Plasmalogene bewerkstelligt. Dabei wird an einer besonderen Stelle im Molekül benachbart zur Etherbindung eine Doppelbindung einführt, wodurch diese Fettklasse besondere physikalische, chemische und biochemische Eigenschaften erhält.
BU: Ernst Werner und Katrin Watschinger
Innovatives Testverfahren
„Die Reaktion zum Einführen diese Doppelbindung war schon vor mehr als 40 Jahren beschrieben worden, das dafür verantwortliche Enzym – die Plasmanylethanolamin Desaturase – ist aber so empfindlich, dass man es bis heute nicht reinigen konnte“, erklärt Ernst Werner. Der Schlüssel zum Erfolg für das Forschungsteam am Biozentrums war schließlich die Entwicklung neuartiger hochempfindlicher Testverfahren in Kombination mit der bioinformatischen Auswahl von Kandidatengenen. Durch die Korrelation von gemessenen enzymatischen Aktivitäten in sieben Geweben der Maus und in elf menschlichen Zelllinien mit den Genexpressionsdaten von über 7.000 Genen konnten wir einen Gen-Tophit – das Transmembranprotein TMEM189 – identifizieren, der dann auch tatsächlich für das gesuchte Enzym codierte“, so Watschinger. Nach der Entdeckung des Gens für die Alkylgylcerol Monooxygenase vor zehn Jahren ist dies nun schon das zweite Gen im Fettstoffwechsel, das von der Arbeitsgruppe um Ernst Werner und Katrin Watschinger zugeordnet werden konnte.
Therapeutische Angriffsfläche
Nachdem das Gen ausfindig gemacht wurde, ist es nun auch manipulierbar. „Mit unseren Ergebnissen ist es nun erstmals möglich, die Einführung der Doppelbindung in die Plasmalogene gezielt zu steuern. Damit lassen sich alle bisher angestellten Vermutungen über die physiologische Bedeutung dieser Stoffklasse experimentell prüfen. Wir können also feststellen, ob bei einer Stoffwechselerkrankung das Fehlen aller Etherlipide die Symptome auslöst oder ob das spezielle Plasmalogen-Defizit dafür verantwortlich ist und ob dieses Gen mit der Krankheit assoziiert ist“, so Watschinger. Die Identifikation der verantwortlichen genetischen Sequenz für spezifische Enzymreaktionen liefert also nicht nur wichtige Erkenntnisse für das grundsätzliche Verständnis lebenswichtiger Vorgänge in unserem Körper, sondern auch neue Ansatzpunkte zur Behandlung von genetisch bedingten Fettstoffwechselstörungen, wie etwa dem Zellweger Syndrom, einer seltenen letalen Erbkrankheit oder der Rhizomelen Chondrodysplasia punctata (RCDP), die beide auf Etherlipid- bzw- Plasmologen-Defizienzen zurückzuführen sind. Vor diesem Hintergrund arbeitet das Team des Instituts für Biologische Chemie laufend mit dem Institut für Humangenetik (Direktor: Johannes Zschocke) und mit Arbeitsgruppen der Univ.-Klinik für Pädiatrie (Direktor: Thomas Müller) zusammen.
(07.05.2020, Text: Red/D. Heidegger; Bild: Martin Hermann)
Links:
The TMEM189 gene encodes plasmanylethanolamine desaturase which introduces the characteristic vinyl ether double bond into plasmalogens. Werner ER, Keller MA, Sailer S, Lackner K, Koch J, Hermann M, Coassin S, Golderer G, Werner-Felmayer G, Zoeller RA, Hulo N, Berger J, Watschinger K. Proc Natl Acad Sci U S A. 2020 Apr 7;117(14):7792-7798. Epub 2020 Mar 24. PMID: 32209662
A novel assay for the introduction of the vinyl ether double bond into plasmalogens using pyrene-labeled substrates. Werner ER, Keller MA, Sailer S, Seppi D, Golderer G, Werner-Felmayer G, Zoeller RA, Watschinger K. J Lipid Res. 2018 May;59(5):901-909. Epub 2018 Mar 14. PubMed PMID:29540573
Institut für Biologische Chemie
NEWS-Archiv: Biozentrum Innsbruck: Gen für Fettstoffwechselreaktion gefunden