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Tiefe Einblicke in die Aktivierung des Neurofibromin Proteins

Mutationen im Gen NF1 (Lokalisation: Chromosom 17) und dem von ihm codierten Protein Neurofibromin sind verantwortlich für die Entstehung der Erbkrankheit Neurofibromatose Typ 1. Mit neuen Einblicken aus der Zusammenarbeit des Strukturbiologen Klaus Scheffzek vom Innsbrucker Biozentrum mit einem Team des Biozentrums der Universität Basel gelingt nun die Aufklärung jenes Mechanismus, der die biochemischen Schlüsseleigenschaften von Neurofibromin begründet.

Veränderungen im genetischen Bauplan für Neurofibromin verursachen die autosomal dominant vererbbare monogenetische Erkrankung Neurofibromatose Typ 1. Mit einer Geburtenhäufigkeit von 1:3.000 zählt Neurofibromatose Typ 1 zu den häufigsten erblichen Erkrankungen. Patientinnen und Patienten, die an Neurofibromatose Typ 1 erkrankt sind, leiden an verschiedensten Symptomen, oft hervorgerufen von benignen Tumoren der Haut und des Nervensystems (Neurofibrome bzw. Neurinome), die schon im Kleinkindesalter auftreten können. Das Verständnis der zugrundeliegenden molekularen Mechanismen ist Voraussetzung für die Entwicklung von therapeutischen Ansätzen und Wirkstoffen. Das Protein Neurofibromin ist ein direkter Regulator des Proto-Onkogens RAS*, das eine zentrale Rolle in der Krebsforschung einnimmt. Zahlreiche Genom-Analysen haben in der Zwischenzeit zudem gezeigt, dass auch Neurofibromin selbst in einer Reihe von Tumoren mutiert ist.

Mit seinem Team hat Klaus Scheffzek, Direktor des Instituts für Biologische Chemie am Biozentrum Innsbruck, dieses Protein schon seit vielen Jahren im Visier und als eine der weltweit führenden Forschungsgruppen haben sie bereits grundlegende Erkenntnisse zur molekularen Struktur dieses großen Moleküls erbracht.

Aktivierungsmechanismus

In einer neuen, soeben im renommierten Fachmagazin Molecular Cell publizierten Forschungsarbeit gelang es Scheffzek und seinen Kollegen Malik Chaker-Margot und Timm Maier vom Biozentrum der Universität Basel mittels Kryo-Elektronenmikroskopie, den räumlichen Aufbau des Proteins Neurofibromin darzustellen. Im Detail wurde nachgewiesen, dass Neurofibromin in einem Gleichgewicht von geschlossenen, inaktiven und offenen, aktiven Zuständen existiert. „Wir konnten sehen“, so Klaus Scheffzek, „dass der Übergang zu einer aktiven Struktur durch kleine Moleküle, sog. Nukleotide, stimuliert wird, was schließlich zur Aktivierung von Neurofibromin führt“.

Zu den Konformationen von Neurofibromin erschien kürzlich im Magazin Nature auch eine Forschungsarbeit aus den Reihen des Instituts für Genetische Epidemiologie, an der Scheffzeks ehemaliger Doktorand Andreas Naschberger als Erstautor beteiligt war.

„Unsere Ergebnisse sind von einer therapeutischen Anwendung zwar noch entfernt, aber mit dieser detaillierten Kenntnis kann eine Vielzahl an Mutationen im Protein Neurofibromin lokalisiert werden. So können wir nun erstmals den zugrundeliegenden Mechanismus verstehen und welche Art von Strukturschaden diese Mutationen anrichten“, betont Scheffzek. Wie die Wechselwirkung von Neurofibromin und RAS im Detail aussieht, ist eine der verbleibenden, spannenden Fragen, deren Beantwortung Klaus Scheffzek mit seinem Team als nächstes angehen werden wird.

(31.03.2022, Text: D. Heidegger, Bild: ©hagerdesign. Die graphische Darstellung zeigt die Umrisse der Neurofibromin-Proteinstruktur in Form einer Acht in direkter Nachbarschaft des Proto-Onkogens RAS (gelb), das an Neurofibromin bindet)

* RAS nimmt die Funktion eines regulierenden molekularen Schalters ein, mit dem zelluläre Prozesse an- oder abgeschaltet werden können, und ist in einer Vielzahl von Krebsformen mutiert.

Links:

Structural basis of activation of the tumor suppressor protein neurofibromin. Molecular Cell 82, 1–9, April 7, 2022
https://doi.org/10.1016/j.molcel.2022.03.011

Institut für Biologische Chemie
https://www.i-med.ac.at/imcbc/molecularcellbiologyfolder/molcellbiol.html

Biozentrum Innsbruck
https://biocenter.i-med.ac.at/

Biozentrum Universität Basel
https://www.biozentrum.unibas.ch/

ARCHIV: Tiroler Gipfelsieg: SCIENCE berichtet über Innsbrucker Forschungsarbeit zu krebsrelevantem Proteinkomplex
https://www.i-med.ac.at/mypoint/news/712624.html