P2Y11 Rezeptor: Beschützer und Entzündungshemmer
Mit der Beleuchtung des bisher wenig erforschten Transmembranrezeptors P2Y11 haben Martin Thurnher, Leiter des Immunologischen Labors der Univ.-Klinik für Urologie, und sein Team vor einigen Jahren ein neues, aber lohnendes Forschungskapitel aufgeschlagen. Aktuell berichtet er im Journal Cellular and Molecular Life Sciences gemeinsam mit PostDoc Dominik Klaver über weitere immunrelevante Details des Rezeptors.
Obwohl der ATP Rezeptor P2Y11 bereits 1997 entdeckt worden war, blieb er lange Zeit unerforscht. „Zum einen, weil er in Nagetieren nicht vorkommt und es deshalb auch kein Mausmodell gibt, zum anderen dauerte es lange, bis spezifische Reagenzien für die Forschung verfügbar waren“, erklärt Martin Thurnher, der das Immunologische Labor an der Univ.-Klinik für Urologie (Direktor: Wolfgang Horninger) leitet und mit seinen Forschungsarbeiten bereits einige wichtige Beiträge zu diesem Rezeptor beisteuern konnte.
So konnte er und sein Team in einer früheren Arbeit erstmals auf Proteinebene zeigen, dass der P2Y11 Rezeptor hochreguliert wird, wenn menschliche Monozyten in Richtung Makrophagen differenzieren. In der Folgearbeit, in der die Forscher ein rekombinantes Zellsystem verwendeten, stellte sich heraus, dass der P2Y11 Rezeptor seine immunrelevanten Funktionen ausübt, indem er mit dem Interleukin-1 (IL-1) Rezeptor kommuniziert und ihn in seinen Signalweg mit einbezieht.
In der nun im Journal Cellular and Molecular Life Sciences veröffentlichten Arbeit führten Martin Thurnher und sein PostDoc Dominik Klaver die erste Transkriptomanalyse des nativen P2Y11 Rezeptors mittels NanoString-Technologie durch. „Auf diese Weise konnten wir erstmals die Aktivität des P2Y11 Rezeptors in primären menschlichen Makrophagen und damit in seiner natürlichen Umgebung darstellen. Außerdem bestätigte sich eindrücklich die IL-1 Signatur, die wir zuvor schon in der rekombinanten Zelllinie gefunden hatten“, freut sich Martin Thurnher.
Das entzündungshemmende und proangiogene Profil des P2Y11-Transkriptoms wurde auf vielen Ebenen ersichtlich. „Wir konnten nicht nur belegen, dass P2Y11 die Aktivierung des IL-1-Rezeptors sowie seiner nachgeschalteten Effektoren wie VEGF und CCL20 bewirkt, die entzündungshemmende Rolle von P2Y11 war auch durch die starke Drosselung von Toll-like-Rezeptoren und Inflammasom-Komponenten gekennzeichnet“, berichtet Dominik Klaver.
BU: Forschen zum ATP Rezeptor P2Y11: Laborleiter Martin Thurnher (li.) und PostDoc Dominik Klaver.
Der durch ATP stimulierte P2Y11 Rezeptor übt seine zytoprotektive Wirkung aus, indem er seine eigene Aktivierung durch einen Trick verstärkt. Die Autoren stellten nämlich fest, dass P2Y11, sobald er aktiviert wird, die ATP-abbauende ecto-ATPase CD39 auf der Zelloberfläche unterdrückt. Im Rahmen von entzündungshemmenden Strategien wäre der Abbau von ATP außerhalb der Zelle ja nicht gewollt, da es dann nicht mehr als Stresssignal geortet werden könnte.
Aus diesen Erkenntnissen ergibt sich auch das therapeutische Potenzial des Transmembranrezeptors P2Y11. Bei überschießenden Entzündungsreaktionen, wie sie bei Infektionskrankheiten vorkommen, wäre P2Y11-Aktivierung wohl wünschenswert. Wenn hingegen bei Krebsimmuntherapien Tumorgewebe zerstört werden soll, müsste er vermutlich gehemmt werden.
(24.10.2022, Text: D. Heidegger, Bilder: Thurnher/Klaver)
Links:
The P2Y11 receptor of human M2 macrophages activates canonical and IL-1 receptor signaling to translate the extracellular danger signal ATP into anti-inflammatory and pro-angiogenic responses. Klaver et al., Cell Mol Life Sci, 2022 Sep 15
https://doi.org/10.1007/s00018-022-04548-z
Univ.-Klinik für Urologie
https://www.i-med.ac.at/patienten/ukl_urologie.html
Labor für Immunologie und Immuntherapie
https://uro-immunologie.tirol-kliniken.at/page.cfm?vpath=index