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Leben oder Tod einer Zelle
Im Rahmen des neuen, von der DFG und dem FWF bewilligten Sonderforschungsbereichs „Regulation of Cell Death Decisions“ forschen rund 20 Arbeitsgruppen unter der Federführung der Universität Konstanz (D) zum programmierten Zelltod. Ziel des Fortsetzungsprojektes ist es, ein besseres Verständnis darüber zu gewinnen, wie eine Zelle die Entscheidung trifft zu sterben. Mit dabei ist auch ein Team um den Entwicklungsimmunologen Andreas Villunger.
Beim Kick-off Meeting des neuen transregionalen Sonderforschungsbereichs am 14. November an der Universität Konstanz kamen Forscherinnen und Forscher aus Deutschland und Österreich zusammen, wobei einige davon bereits in den vorangegangenen Jahren zur Regulation des programmierten Zelltods zusammengearbeitet hatten. Dazu zählt auch der Entwicklungsimmunologe Andreas Villunger, der mit seinem Team als einziger in Österreich zur Zelltodregulation forscht und sich international mit wesentlichen Beiträgen in diesem Forschungsbereich etablieren konnte.
BU: Die Forscherteams bei ihrem Treffen in Konstanz. ©Universität Konstanz
Den Stellenwert seiner Forschung belegt auch die Einwerbung eines hochdotierten "Advanced Grant" des Europäischen Forschungsrates (ERC) für sein Projekt „POLICE“. Darin geht Villunger mit seinem Team der Frage nach, ob der Proteinkomplex „PIDDosome“ ein relevantes Ziel für die Entwicklung neuer Therapien zur Behandlung von Krebs oder zur Verwendung in der regenerativen Medizin ist. So konnte Villunger etwa auch die zentrale Rolle des Tumorsuppressors p53 und dem für dessen Aktivierung verantwortlichen Protein-Komplex „PIDDosome“ beschreiben.
Im transnationalen SFB wird Villunger mit seinem Team das Teilprojekt „Entscheidungen über Leben oder Tod nach Fehlern bei der Zellteilung“ beforschen. „Wir untersuchen Prozesse, die darüber bestimmen, ob Tumorzellen, etwa während der Krebstherapie, Fehler in der Zellteilung erfahren und dann Zelltodprogramme oder Überlebensprogramme aktivieren. Uns interessiert, welche Faktoren Entscheidungsträger für Zelltod oder Wachstumsstopp sind“, berichtet Villunger, der vor allem die Rolle von p53, der BCL2 Familie und des PIDDosomes mittels breiter Transkriptom- und Proteomanalysen bearbeiten wird. Im Detail will man die p53-Antwort nach PIDDosome Aktivierung mit der PIDDosome unabhängigen Aktivierung von p53 nach verlängerter Mitose vergleichen, um quantitative und qualitative Unterscheide festmachen zu können. Erkenntnisse aus diesen Untersuchungen lassen ein besseres Verständnis für die Wirkweise von Therapeutika, die mit dem Zellzyklus interferieren, aber auch für deren Nebeneffekte erwarten. Schon in vorangegangenen Arbeiten konnte Villunger zeigen, dass die Aktivierung des PIDDosoms die Effizienz solcher, gegenwärtig in Entwicklung stehender Therapeutika, steigern könnte.
Andere Forschungsgruppen dieses inklusiven SFBs forschen zu neuen Zelltodmodalitäten, wie etwa die Ferroptose. Grundlage dafür ist die Annahme, dass Tumorzellen resistent gegen Apoptose und gleichzeitig sensitiv für die Ferroptose sein könnten. Die Arbeit dieses Konsortiums wird im Rahmen der kommenden zwölf Jahre dazu beitragen, grundlegende Prinzipien von Zelltodentscheidungen in Biologie und Pathologie zu definieren.
Das nächste Treffen der Konsortiums-Mitglieder wird auf Einladung von Andreas Villunger in Obergurgl stattfinden.
(27.11.2023, Text: D. Heidegger, Bilder: Petermann, IDI/Universität Konstanz)
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