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Der Magie der Pilze auf der Spur
Psychotrope Rauschpilze, auch als ‚Magic Mushrooms‘ bekannt, synthetisieren das Halluzinogen Psilocybin. Heimisch in Tirol ist vor allem der unscheinbare spitzkegelige Kahlkopf (Psilocybe semilanceata), der gerne auf überdüngten Wiesen und am Waldrand in mittleren Lagen wächst. Obwohl das von den Pilzen erzeugte Psilocybin als ein dem LSD verwandtes Rauschmittel dem Betäubungsmittelgesetz unterliegt, hat es durchaus psychotherapeutisches – jedoch nicht risikofreies – Potential.
Die Hauptwirkung der mit dem Botenstoff Serotonin (5-Hydroxy-Tryptamine, 5-HT) verwandten Tryptamine wie Psilocybin ist eine Aktivierung spezifischer Serotonin (5-HT) Rezeptoren in den neuronalen Synapsen des Gehirns, worauf auch das Potenzial zur Behandlung therapieresistenter Depressionen beruht.
Eine der grundlegenden und bisher ungeklärten Fragen war, wie diese Pilze den psychotropen Wirkstoff Psilocybin erzeugen, und wie die an der Biosynthese beteiligten Pilzenzyme modifiziert werden können, um dem Psilocybin verwandte Substanzen mit verändertem Wirkungsprofil künstlich herzustellen. Die genetischen Grundlagen und die Abfolge der biosynthetischen Reaktionsschritte konnten im Rahmen unseres internationalen FWF-Projekts bereits geklärt werden. "Nun ist es unserem Team am Institut für Genetische Epidemiologie gelungen, erstmalig den Mechanismus des entscheidenden, letzten Syntheseschrittes durch die Methyltransferase PsiM des kubanischen Kahlkopfs (Psilocybe cubensis) im Detail aufzuklären“, beschreibt Bernhard Rupp die zentrale Erkenntnis der nun im anerkannten Fachjournal Nature Communications veröffentlichten Forschungsarbeit Methyl Transfer in Psilocybin Biosynthesis. Dieses für die Naturstoffbiosynthese hochinteressante Enzym entwickelte sich aus RNA- Methyltransferasen und bewerkstelligt die Methylierung des vom Pilz synthetisierten Substrates Norbaeocystin zu Baeocystin, und dessen weitere, zweite Methylierung zum Psilocybin – das Enzym verarbeitet also sein erstes Produkt Baeocystin nach Wiederbeladung mit der Methylquelle SAM zum Endprodukt Psilocybin - der letzte Schritt am Wege zur Magie der Pilze. Die Dephosphorylierung des Psilocybins zum psychoaktiven Psilocin bewerkstelligt eine Phosphatase im Verdauungstrakt des Konsumenten.
Mittels Röntgenstrukturanalyse einer Vielzahl makromolekularer Substrat-Enzym-Komplexe konnte erstmalig das Halluzinogen Psilocybin und seine Vorstufen in biologisch relevanten Enzymkomplexen gebunden analysiert werden und der Reaktionsmechanismus in atomarem Detail aufgeklärt werden. Kritische, die Substratspezifität bestimmende molekulare Ankerpunkte wurden erkannt, die wegweisend für die Biosynthese neuer substituierter Tryptamine sind.
Das internationales Forschungsprojekt „Strukturelle Basis der Biosynthese von Psilocybin“ wurde unterstützt vom Österreichischen Wissenschaftsfonds (FWF Projekt I-5192) und der Deutschen Forschungsgemeinschaft (HO2515/11-1). Beteiligte Mitarbeiter: Kai Rogge, Sebastian Dörner, Maximilian Müll, Dirk Hoffmeister (Friedrich-Schiller-Universität Jena sowie Hans-Knöll- Institut), Jesse Hudspeth (Colorado School of Mines, Austrian Fulbright-Marshall Fellow), Sebastiaan Werten und Bernhard Rupp (Institut für Genetische Epidemiologe, MUI).
(11. April 2024, Text: Rupp/Heidegger, Bild: Bernhard Rupp und Yin Wang)
Links:
Methyl transfer in psilocybin biosynthesis. Hudspeth, J., Rogge, K., Dörner, S., Müll, M., Hoffmeister, D., Rupp, B. and Werten, S. (2024) Nature Communications, 15, 2709.
ESFR News: Unlocking secrets of a key enzyme in magic mushrooms