Team um Hesso Farhan identifizierte Zusammenhang von Protein-Homöostase und einer seltenen Knochenerkrankung
Im Rahmen einer internationalen Zusammenarbeit ist es einem Team um Hesso Farhan von der Medizinischen Universität Innsbruck gelungen, eine neuartige zellbiologische Verbindung zwischen RNA-Spleißen und der Funktion des Endoplasmatischen Retikulums zu identifizieren, die neue Erkenntnisse für das Verständnis der Pathophysiologie der seltenen Erbkrankheit CCMS bietet.
Unter der Leitung von Hesso Farhan, Direktor des Instituts für Pathophysiologie an der Medizinischen Universität Innsbruck, hat eine internationale Forschungskooperation neue Einblicke in einen zentralen zellulären Prozess gewonnen, der die Knochenentwicklung beeinflusst. Das renommierte EMBO Journal hat nun die Ergebnisse der Forschungsarbeit veröffentlicht.
Das Protein SNRPB ist Teil einer zellulären Maschinerie, die an der Verarbeitung von genetischen Informationen beteiligt ist, dem so genannten RNA-Spleißen. Bei der seltenen Krankheit CCMS (Cerebro Costo Mandibuläres Syndrom) ist dieses Protein mutiert und die Betroffenen leiden unter Knochendefekten. „Obwohl bekannt war, dass SNRPB für CCMS relevant ist, hatten wir keine genaue Vorstellung davon, wie dessen Verlust zu Knochenfehlbildungen führt“, erklärt Hesso Farhan den Ausgangspunkt der Forschung.
BU: Von Hesso Farhans (l) Team waren Yannick Frey (r). Veronika Reiterer (M), Utku Horzum, Margot Haun und Stephan Geley an der Publikation beteiligt.
Sein Team entdeckte dann, dass SNRP den Export von Proteinen aus dem Endoplasmatischen Retikulum (ER) reguliert. Das ER ist eine Organelle (Teil der Zelle), welche für die Herstellung (Synthese) von Proteinen und deren Transport zu anderen Teilen der Zelle verantwortlich ist. „Wichtig ist, dass die Studie zeigte, dass SNRPB das Spleißen von Komponenten kontrolliert, die am Proteinexport aus dem ER beteiligt sind. Insbesondere konnte das Team zeigen, dass der Funktionsverlust des Proteins SNRPB aufgrund der Mutation zu einem Fehler im Transport von Typ-I-Kollagen führt, eines Hauptbestandteils des Knochens“, sagt Farhan. Diese Erkenntnis ist von großem Interesse, da in ihr der grundlegende Mechanismus geklärt wird, warum SNRPB mit Knochenfehlbildungen bei der Krankheit CCMS in Verbindung steht.
Die Arbeitsgruppe von Loydie Jerome-Majewska von der McGill University in Kanada erstellte im Rahmen der Studie ein genetisches Mausmodell von CCMS. Die kanadischen Wissenschafterinnen fanden heraus, dass der Verlust der SNRPB-funktion in Mäusen zu einem Transportfehler von Typ-I-Kollagen und zu Knochendefekten führt, die denen bei CCMS-PatientInnen ähneln. Weitere Unterstützung kam von der Arbeitsgruppe von Florian Heyd an der Freien Universität Berlin, die Fachwissen in der Analyse des Spleißprozesses in Form von RNAseq Daten beitrug. Diese bestätigte, dass SNRP das Spleißen mehrerer Faktoren reguliert, welche mit dem Proteinexport aus dem ER verbunden sind.
(Innsbruck, 26. 8. 2024, Text: red, Bilder: MUI/D. Bullock; EMBO/Institut für Pathophysiologie)
Forschungsarbeit:
M Zahoor, Y Dong, M Preussner, V Reiterer, S Shameen Alam, M Haun, U Horzum, Y Frey, R Hajdu, S Geley, V Cormier-Daire, F Heyd, L A Jerome-Majewski, H Farhan, The unfolded protein response regulates ER exit sites via SNRPB-dependent RNA splicing and contributes to bone development, EMBO J (2024), https://doi.org/10.1038/s44318-024-00208-z