Eine unerwartete Rolle der Autophagie bei Morbus Crohn
Die Autophagie – ein intrazellulärer Recyclingprozess – übernimmt auch in Epithelzellen der Darmschleimhaut wichtige Schutz- und Überlebensfunktionen. Ein Innsbrucker Forschungsteam liefert dazu nun neue Erkenntnisse: Im Mausmodell mit entzündlicher Darmerkrankung führte der Verlust von Autophagie unerwarteterweise zu einer Abschwächung der Entzündung. Das Fachmagazin Autophagy berichtet.
Aus den mit einem ERC-Grant unterstützten Forschungsarbeiten des Teams um den Gastroenterologen Timon Adolph (Univ.-Klinik für Innere Medizin I, Direktor Herbert Tilg) resultierten in den vergangenen Jahren bereits viel beachtete Beiträge zur Entzündungsbiologie des Darms und zu chronisch entzündlichen Darmerkrankungen. In Mäusen, Stammzell-Organoiden und zwei unabhängigen Patient:innenkohorten konnte gezeigt werden, dass insbesondere mehrfach ungesättigte Fettsäuren (PUFA) eine Entzündungsreaktion im Darm hervorrufen, die dem Bild eines Morbus Crohn beim Menschen ähnelt. Erst kürzlich lüfteten die Forschenden um Timon Adolph das Rätsel, wie unser Darm langkettige Fettsäuren überhaupt erkennen und Entzündung antreiben kann.
Nun berichtet die Arbeitsgruppe mit Lisa Mayr und Julian Schwärzler als Erstautor:innen im Fachjournal Autophagy über eine unerwartete entzündliche Funktion der ATG16L1-vermittelten Autophagie bei Crohn-ähnlicher metabolischer Darmentzündung in Mäusen. Das Projekt wurde vom FWF gefördert. „Die genetische Variante in ATG16L1, welche zu Autophagiedefizienz führt, wird schon länger mit einem erhöhten Risiko für Morbus Crohn in Verbindung gebracht. Wir haben anhand der Kreuzung von Autophagie-defizienten Mäusen mit einem Modell, das unter mehrfach ungesättigten Fettsäuren eine Crohn-ähnliche Darmentzündung entwickelt, nun gesehen, dass der Verlust der Autophagie zu einer deutlichen Abschwächung der Entzündung führte – und nicht, wie erwartet, zur Verstärkung der Entzündung“, beschreibt Lisa Mayr die zentrale und erstmals nachgewiesene Erkenntnis.
v.l.: Timon Adolph, Lisa Mayr und Julian Schwärzler. ©MUI/Bullock
Funktionelle Kehrtwendung
Die viel beschriebene protektive Rolle der Autophagie dreht sich in diesem diätetischen Kontext also um. Bisherige Daten deuten darauf hin, dass mehrfach ungesättigte Fettsäuren über Rezeptoren wie TLR2, über Stress an der Membran des endoplasmatischen Retikulums (ER-Stress) und über die Produktion von Zytokinen Entzündungssignale im empfindlichen Darmepithel auslösen. „In unserem Crohn-Modell scheint Autophagie eine notwendige Voraussetzung zu sein, damit diese Signalkaskade anspringt. Warum genau Autophagie hier nicht schützt, sondern offenbar die Entzündung ermöglicht, ist noch unklar. Wir wissen noch nicht, was in den sogenannten Autophagosomen – den ‚Vesikeln‘ des zellulären Recyclings – passiert. Enthaltene Fette, Proteine oder andere Moleküle könnten die Entzündungssignale beeinflussen“, so Julian Schwärzler. Für die weitere Aufklärung müssten Autophagosomen intakt und in ausreichender Menge aus Zellen isoliert und analysiert werden können.
Wie relevant die Erkenntnisse der Innsbrucker Forschenden für den Menschen sind, müssen weiteren Untersuchungen zeigen. „Unsere Ergebnisse sind vorklinisch. In der Klinik wurde Autophagie etwa über mTOR-Hemmer wie Rapamycin bei PatientInnen mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen bereits getestet – in Einzelfällen mit guten Effekten. Insgesamt sind die Resultate aber gemischt, auch, weil Immunsuppression und Autophagie-Induktion komplexe, patientenspezifische Auswirkungen haben. Unsere Beobachtung könnte helfen zu erklären, warum manche Betroffene nicht von Autophagie-Induktion profitieren“, schließt Adolph.
(10.02.2026, Text: D. Heidegger, Bilder: Lisa Mayr, D. Bullock)
Links:
Chronic enteritis triggered by diet westernization is driven by epithelial ATG16L1-mediated autophagy. Mayr, L. et al.
https://doi.org/10.1080/15548627.2025.2600906
Gesucht, gefunden: Der Rezeptor, der mehrfach ungesättigte Fettsäuren im Darm erkennt